194884. lajstromszámú szabadalom • Eljjárás 6-szubszituált-mitomicin-számazékok, és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészitmények előállítására

194884

gyületek, melyek alkalmazása esetén a maximális túlélési idő %-os T/C értéke nagyobb, mint 2 x 125. A fenti vegyületek közé tartoznak a 9., 10., 14. és 18. példa szerint előállított vegyületek.

Amint az az I. táblázat adataiból látható, egyszeri kezdeti alacsony dózis — 0,4 mg/kg— is kimondottan hosszantartó daganatellenes hatást vált ki. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket gyógyászati alkalmazásra 0,001 és 5 mg, előnyösen 0,004 és 10 mg közötti egységdózisban alkalmazhatjuk hatóanyagként megfelelő gyógyászati készítményekben. A fenti készítményeket napi 0,1 — 100 mg/kg, előnyösen 0,2-51,2 mg/kg dózisban alkalmazhatjuk, daganatos állapotok kezelésére. A hatóanyagként (IV) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítményeket előnyösen parenterálisan adagoljuk. A fenti gyógyszerkészítmények például egy vagy több (IV) általános képletü vegyületet tartalmazó vizes oldatok lehetnek, de tartalmazhatnak egyéb, gyógyászatilag elfogadható hígítószert, hordozóanyagot és/vagy egyéb segédanyagot — például gyógyászatilag alkalmazható sóoldatot — is.

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás a (IV) általános képletü 6- -szubsz^ituált-mitomicin-származékok — a képletben

X jelentése —O—R általános képletü csoport, az utóbbi képletben R jelentése mono- vagy dihidroxi-(rövidszénláncú) -alkil-, ciano- (rövidszénláncú)alkil-, halogén-(rövidszénláncú) - alkil-, di (rövidszénláncú) alkil-amino- (rövidszénláncú) alkil-, hidroxi- (rövidszénláncú) alkil-tio- (rövidszénláncú) alkil-, hidroxi - (rövidszénláncú) alkil - -ditio- (rövidszénláncú) alkil-, di (rövidszénláncú) alkoxi- (rövidszénláncú) alT kil-, hidroxil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált (rövidszénláncú) aIkoxi- (rövidszénláncú) alkil-, vagy kisszénatomszámú cikloalkilcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport; vagy

rövidszénláncú alkenilcsoport; vagy rövidszénláncú alkinilcsoport; vagy tetrahidroíuranilcsoport, tetrahidrofuranil - ( rövidszénláncú ) alkil-csoport, oxiranil- (rövidszénláncú) alkil-csoport, a gyűrűben 2 rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált dioxolanil - (rövidszénláncú) alkil-csoport, tetrahidropiranil-(rövidszénláncú)alkil-csoport, vagy fura nil - (rövidszénláncú) alkil-csoport előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) mitomicin-A-t egy R—OH általános képletű alkohollal — a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk, kálium-hidroxid jelenlétében; vagy

b) 7-hidroxi-mitozánt egy megfelelő 1-alkil-3-aril-l,3,5-triazinnal reagáltatunk, metilén-klorid jelenlétében.

17

2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás

1.1 a,2,8,8a,8b-hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6- (allil-oxi) -azirino [2’,3’: :3,4] pirrolo [1,2-a] indol-4,7-dion-karbamát;

1, la,2,8,8a,8b-hexahidro-8- (hidroxi-meti!) -8a-metoxi-5-metil-6- (propargil-oxi) -azirino[2’, 3’: 3,4] pirrolo [ 1,2-a] in dől- 4,7-dión - -karbamát;

l,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8- (hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-meti 1-6- (ciklob úti I-metoxi) -azirino [2’,3’:3,4] pirrolo [ 1,2-a] indol-4,7-dion-karbamát;

1, la,2,8,8a,8b-hexahidro-8- (hidroxi-metil) -8a-metoxi-5-metil-6- [2- (2-etoxi-etoxi) -etoxi] - -azirino [2’,3’:3,4] pirrolo [ 1,2-a] in dől-4,7- -dion-karbamát;

1,1a,2,8,8a,8b-hexahidro-8- (hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6- [2- (2-hidroxi-etil-ditio) - -etoxi] -azirino [2’,3’:3,4] pirrolo [ 1,2-a] indol-4,7-dion-karbamát;

1, la,2,8,8a,8b-hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6- (2-hidroxí-etoxi) -azirino- [2’,3’:3,4] pirrolo [ 1,2-a] indol-4,7-dion-karbamát;

1,1a,2,8,8a,8b-hexahidro-8- (hidroxi-metil) - -8a-metoxi-5-metil-6- [2- (N,N-dimetil-amino) -etoxi] -azirino [2’,3’:3,4] pirrolo [1,2-a] - indol-4,7-dion-karbamát;

1,1a,2,8,8a,8b-hexahidro-8- (hidroxi-metil) -8a-metoxi-5-metil-6- (2-ciano-etoxi) -azirino[2’,3’;3,4] pirrolo [ 1,2-a] in dől -4,7-dion-karbamát;

1,1a,2,8,8a,8b-hexahidro-8- (hidroxi-metil) -8a-metoxi-5-metil-6- (2,2-dimetoxi-etoxi) - -azirino [2’,3’;3,4] pirrolo [ 1,2-a] indol-4,7--dion-karbamát;

1 ,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8- (hidroxi-metil) -8a-metoxi-5-metil-6- [2- (2-metoxi-etoxi ) - etoxi] -azirino ]2’,3’:3,4] pirrolo [ 1,2-a ] in - dol-4,7-dion-karbamát;

1.1 a,2,8,8a,8b-hexahidro-8- (hidroxi-metil) - -8a-metoxi-5-metil-6- (3-hidroxi-propoxi) - -azirino [2’,3’:3,4] pirrolo [ 1,2-a] indol-4,7- -dion-karbamát;

1, la,2,8,8a,8b-hexahidro-8- (hidroxi-metil ) - -8a-metoxi-5-metil-6- [2- (2-hidroxi-etoxi) - -etoxi] -azirino [2',3’;3,4] pirrolo [ 1,2-a] indol-4,7-dion-karba mát;

1, la,2,8,8a,8b-hexahidro-8- (hidroxi-metil) -8a-metoxi-5-metil-6- (3-klór-propoxi) -azirino]2’,3’:3,4] pirrolo [ 1,2-a] in dől -4,7-dión-karbamát;

1.1 a,2,8,8a,8b-hexahidro-8- (hidroxi-metil ) - -8a-metoxi-5-metil-6- (tetrahidrofurfuril-oxi) -azirino [2\3’:3,4] pirrolo [1,2-a] indol-4,7-dion-karbamát;

1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahidro-8- (hidroxi-metil ) -8a-metoxi-5-metil-6-1 ( 2,2-di met il -1,3-dioxolán-4-il) -metoxi] - azirino [2\3’:3,4] pirrolo[1,2-a] indol-4,7-dion-karbamát;

1,1a, 2,8,8a, 8b-hexahidro-8- (hidroxi-metil) -8a-metoxi-5-metil-6- [ (tetrahidro-2-piranil) - -metoxi] -azirino [2’,3’:3,4] pirrolo [1,2-a] indol-4,7-dion-karbamát;

18

5

t0

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

10