194884. lajstromszámú szabadalom • Eljjárás 6-szubszituált-mitomicin-számazékok, és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészitmények előállítására
szénláncú) alkil-amino-, di (rövidszéni áncú)alkoxi-, nitro-, szulfamil- vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált anilinocsoport, vagy (d) általános képletű csoport, az utóbbi képletben R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport és R' jelentése nitrogéntartalmú heterociklusos csoport, így aminocsoporttal szubsztituált triazolilcsoport, rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált izotiazolilcsoport, benzotiazolilcsoport, vagy nitrocsoporttal, vagy halogénatommal szubsztituált benzotiazolilcsoport, vagy amino-, rövidszénláncú alkil-amino-, hidroxi- (rövidszénláncú)alkil-amino-, hidroxi- (rövidszénláncú) alkoxi-, imidazolil-, nitro-imidazolil-, mono- vagy dihidroxi-fenil-, nitro-piridil-amino-, piperazinil- vagy piridil-etil-csoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport. Számos 7-alkoxi-mitozán-származék — beleértve a mitomicin-A 7-etoxi-, 7-(n-propoxi)-, 7-izopropoxi-, 7-(n-butoxi)-, 7-izobutoxi-, 7- -(szek-butoxi)-, 7-(n-amil-oxi)-, 7-(izoamil-oxi)-, 7-(n-hexil-oXi)-, 7-(ciklohexil-oxi)-, 7-(n-heptil-oxi)-, 7-(n-oktil-oxi)-, 7-(n-decil-oxi)-, 7- (sztearil-oxi) -, 7- [(2-metoxi)-etoxi] -, és 7-(benzil-oxi)-származékait is — ismert Urakawa C. és munkatársai [J. Antibiotics, 33, 804—809 (1980)] munkájából. A mitomicin-B 7-izopropoxi-származéka is ismert. A fenti vegyületek többsége Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok ellen antibakteriális aktivitással rendelkezik, és in vitro erősen gátolja a HeLa S—3 sejtek szaporodását is. A technika állásához tartoznak még az alábbi irodalmi helyek is: a 3 332 944 (Cosulich és munkatársai), 3 410 867 (Matsui és munkatársai), 4 231 936 (Nakano és munkatársai), 3 429 894 (Matsui és munkatársai), 4 268 676 (Remers és munkatársai), 3 450 705 (Matsui és munkatársai) és 3 514 452 (Matsui és munkatársai) számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások, valamint Imái és munkatársai közleménye [Gann, 71,560—562 (1980)]. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a (IV) általános képlettel jellemezhetők. A fenti képletben X jelentése —O—R általános képletű csoport, az utóbbi képletben R jelentése egy vagy két hidroxilcsoporttal, cianocsoporttal, halogénatommal, di (rövidszénláncú) a Ikil -a mi no-csoporttal, hidroxi-( rövidszénláncú) a I-kil-tio-csoporttal, hidroxi- (rövidszénláncú) a lkil-ditio-csoporttal, di (rövidszénláncú) alkoxi-csoporttal, hidroxilvagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy kisszénatomszámú cikloalkilcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport, vagy 3 rövidszénláncú alkenilcsoport, vagy rövidszénláncú alkinilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált.oxigéntartalmú heterociklusos csoport, vagy ilyen csoporttal helyettesített alkilcsoport, így tetrahidrofuranilcsoport, tetrahidrofuranil - (rövidszénláncú) - alkilcsoport, oxiranil-(rövidszénláncú) alkil-csoport, a gyűrűben 2 rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált dioxolanil- (rövidszénláncú) alkil-csoport, tetrahidropiranil- (rövidszénláncú) alkil-csoport, vagy furanil-(rövidszénláncú) alkil-csoport. A fenti vegyületeket gyógyászatiig hatásos mennyiségben tartalmazó gyógyszerkészítmények állatok rákos megbetegedéseiaek kezelésére használhatók. A leírásban rövidszénláncú alkoxicsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkoxicsoportot értünk, példaként 3 metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi-, valamint az izopropoxi-, terc-butoxi-csoportot említjük. Rövidszénláncú alkilcsoport alatt 1—4 szénatomos alkilcsoportot; és rövidszénláncú alkenil- vagy alkinilcsoport alatt 2—5 szénatomos csoportot értünk. A találmány szerinti a) eljárás értelmében a (IV) általános képletű mitomicinszármaíékokat úgy állítjuk elő, hogy a mitoiíiicín - A-t a megfelelő alkohollal reagáitatjuk, kálium-hidroxid jelenlétében; vagy a b) eljárás szerint a 7-hidroxi-mitozánt a megfelelő l-alkil-3-aril-triazinnal reagáltatjuk, metilén-klorid jelenlétében. A fenti reakciók termékeként a kívánt vegyületet alkoholban jól oldódó, kristályos anyag formájában kapjuk. A hatóanyagként (IV) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé formáljuk. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények egységdózis-formája 0,001—5,0 mg, előnyösen 0,004—1,0 mg hatóanyagot tartalmazhat. A fenti egységdózis-készítményeket úgy adagoljuk, hogy- a kezelendő alany 1 kg testtömegére számítva a napi dózis 0,1 —100 mg, előnyösen 0,2— 51,2 mg/kg legyen. A gyakorlatban előnyös a parenterális adagolási mód, és-különösen az intraperitoneális adagolás. A találmány szerinti eljárást — a korlátozás szándéka nélkül — az alábbi példák segítségével kívánjuk közelebbről ismertetni. Ha a leírásban másként nem említjük, a reakciókat szobahőmérsékleten (20°C-on) játszatjuk le, melegítés nélkül. A reakció előrehaladtának követésére szolgáló vékonyréteg-kromatográfiás meghatározásokat — ha másként nem említjük — szilikagél-réteggel bevont lemezen végezzük, a futta -4 3 194884 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
