194884. lajstromszámú szabadalom • Eljjárás 6-szubszituált-mitomicin-számazékok, és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészitmények előállítására
194884 tást aceton és kloroform 1:1 térfogatárányú elegyével végezzük. 1. példa l,la,2,8,8a,8b-Hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6-(allil-oxi)-azirino[2’,3’:3,4] pirrolo [1,2-a] indol-4,7-dion-karbamát előállítása 100 mg (0,286 mmól) mitomicin-A 4 ml allil-alkohollal készült oldatát 500 mg kálium-hidroxid allil-alkohollal készült, 1,6%-os oldatával szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 45 percen át keverjük. A reakcióelegyet feleslegben adott száraz jéggel megbontjuk, miközben a reakcióedényt szobahőmérsékletű vízfürdőbe merítjük. A reakcióelegyet szilikagél-lemezen éterrel — amely az allii-alkoholt a frontvonalig viszi — elválasztjuk (a futtatást többször megismételjük), majd kloroform és aceton 1:1 térfogatarányú elegyével eluáljuk a terméket. A fenti módon 45 mg (42%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 106— 111 °C (bomlás közben). NMR-spektrum (CDC13, TS) 6 (ppm): a mitomicin-A 6-metoxi-csoportjának megfelelő szingulett 4,02 ppm-nél eltűnik, és helyette az alábbi új jelek jelennek meg: 4,4— 4,85 (m,4), 5,15—5,3 (dd.l), 5,3—5,5 (dd,l) és 5,8—6,2 (m,l). 2. példa l,la,2,8,8a,8b-Hexahidro-8-(hidroxi-metil) -8a-metoxi-5-metil-6-(propargil-oxi)-azirino [2\3’:3,4] -pirrolo [ 1,2-a] indol-4,7-dion-karbamát előállítása 100 mg (0,286 mmól) mitomicin-A 4 ml propargil-alkohollal készült oldatát 500 mg kálium-hidroxid propargil-alkohollal készült, 1,6%-os oldatával szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 45 percen át keverjük. A reakcióelegyet feleslegben adott száraz jéggel megbontjuk, miközben a reakcióedényt szobahőmérsékletű vízfürdőbe merítjük. A reakcióelegyet szilikagél-lemezen éterrel — amely a propargil-alkoholt a frontvonalig viszi — elválasztjuk (a futtatást többször megismételjük), majd a terméket kloroform és aceton 1:1 térfogatarányú elegyével eluáljuk. A fenti eljárással 33 mg (31%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 77—80°C (bomlás közben). NMR-spektrum (CDC13, TS) ö (ppm): a mitomicin-A 6-metoxi-csoportjára jellemző szingulett 4,02 ppm-nél eltűnik, és helyette az alábbi új jelek észlelhetők: 4,5—4,9 (m,4), és 2,5 (szingulett). 3. példa 1,la,2,8,8a,8b-Hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6-(ciklobutil-metoxi)-azirino [2’,3’:3,4] pirrolo [1,2-a] indol-4,7-dion-karbamát előállítása 64 mg mitomicin-A 4 ml ciklobutil-metanollal készült oldatát 500 mg kálium-hidroxid ciklobutil-metanollal készült, 1,6%-os oldatá-5 val szobahőmérsékleten, nítrogénatmoszférában 45 percen át keverjük. A reakcióelegyet száraz jég feleslegének hozzáadásával megbontjuk, miközben a reakcióedényt szobahőmérsékletű vízfürdőbe merítjük. A reakcióelegyet szilikagél-lemezen éterrel — amely a ciklobutil-metanolt a frontvonalig viszi — elválasztjuk (á futtatást többször megismételjük). 21,5 mg (29%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 83—88°C (bomlás közben). NMR-spektrum (CDC13, TS) ő (ppm): a 4,02-nél található szingulett eltűnik, és helyette az alábbi új sávok jelennek meg: 3,9— 4,4 (m,3) és 1,65—2,10 (s, 7). 4. példa l,la,2,8,8a,8b-Hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6- [2-(2-etoxi-etoxi)-etoxi] -azirino [2’,3’:3,4] pirrolo [ 1,2-a] indol-4,7-dion-karbamát előállítása 100 mg (0,286 mmól) mitomicin-A 4 m! dietilénglikol-monoetil-éterrel készült oldatát 480 mg kálium-hidroxid dietilénglikol-monoetil-éterrel készült, 1,6%-os oldatával szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 45 percen át keverjük. A reakcióelegyet feleslegben adott száraz jéggel megbontjuk, miközben a reakcióedényt szobahőmérsékletű vízfürdőbe merítjük. A reakcióelegyet szilikagél-oszlopon elválasztjuk, oldószerként kloroform és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A végső tisztítást szilikagélen, preparatív vékonyréteg-kromatográfiás eljárással végezzük, futtatószerként kloroform és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A fenti módon 80 mg (62%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 140— 143°C (bomlás közben). NMR-spektrum (CDCl3, TS) 6 (ppm): a 4,02-nél mért éles szingulett eltűnik, és helyette az alábbi csúcsok jelennek meg: 4,15 (m,2), 3,45—3,9 (m,ll) és 1 — 1,6 (t,3). 5. példa l,la,2,8,8a,8b-Hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6-(tetrahidrofurfuril-oxi)-azirino [2’,3’:3,4] pirrolo [ 1,2-a] indol-4,7-dion-karbamát előállítása 100 mg (0,286 mmól) mitomicin-A 4 ml tetrahidrofurfuril-alkohollal készült oldatát 480 mg kálium-hidroxid tetrahidrofurt'uril-alkohollal készült, 1,6%-os oldatával szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 45 percen át keverjük. A reakcióelegyet feleslegben adott száraz jéggel megbontjuk, miközben a reakcióedényt szobahőmérsékletű vízfürdőbe merítjük. A terméket szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, oldószerként kloroform és metanol 9,5:0,5 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket preparatív vékonyréteg-kromatográfiás eljárással tisztítjuk tovább, szilikagél-lemezen. kloroform-metanol 9,5:0,5 térfogatarányú futtatóeleggyel. 72 mg (60%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 128—1333C 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
