194883. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,3,4,5,6-hexahidro-azepino [4,5-b] indol származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati kész1tmények előállítására
194883 ránban oldunk és argon-atmoszférában 1,3 g (0,0343 mól) lítium-alumínium-hidrid 100ml vízmentes tetrahidrofurános oldatához csepegtetjük. Az 1. példában leírt eljárás szerint 3,1 g kívánt terméket tudunk előállítani aceto-nitrilből történő átkristályosítás után. A hozam: 88%. Op.: 163°C. UV (MeOH) X max'. 225, 282, 290 nm MS m/e (%) : 315 (0,3 M+), 229 (2), 156 (2), 100 (3), 86 (100), 72 (8), 70 (3), 58 (32), 54 (10), 44 (11), 42 (16) ÍR (KBr) : 3230, 3060, 2980, 2880, 2820, 1620, 1589, 1469, 1373, 1196, 1139, 1042, 919, 731 cm'1 NMR (CDCl3+CD3OD) 6:7,45—6,80 (m, 4H), 4 (dd, 1H), 3,60 (dd, 1H), 3,40—3,08 (m, 2H), 3,06—2,26 (m, 10H), 2,56 (q, 4H), 1,06 (tr, 6H). 15. Példa l,2,3,4,5,6-hexahidro-3- (2-morfolino-etil) - -5-hidroximetil-azepino [4,5-b] indol, ahol az (I) általános képletben Rs jelentése 2-morfolino-etilcsoport, R2 és R3 hidrogénatomot jelent és n jelentése 1. a) 1,2,3,4,5,6-hexahidro-3- (morfolino-acetil)-5-metoxikarbonil - azepino [4,5-b] indol, ahol a (VI) általános képletben -N(R’)2 jelentése morfolino-csoport, R3 hidrogénatomot jelent és m’ jelentése 1. A 14 a) példában ismertetett módszert alkalmazva a terméket hidroklorid alakjában kapjuk meg. UV (MeOH)Xmax: 223, 284, 292 nm MS m/e (%) : 371 (35 M+), 313 (3), 227 (11), 214 (7), 183 (5), 169 (10), 156 (10), 100 (100) IR (KBr) : 3260, 2950, 2860, 1730, 1635, 1460, 1115, 1012 cm-1 NMR (CDC13) 6: 8,93 (m, 1H), 7,53— 6,83 (m, 4H), 4,26— 3,96 (m, 3H), 3,96— 3,53 (m, 9H), 3,61 (s, 3H), 3,32—2,83 (m, 4H), 3,15 (s, 2H), 2,60—2,20 (m, 4H) b) 1,2,3,4,5,6-hexahidro-3- (morfolino-karbonil-metil) -5-metoxikarbonil-azepino [4,5- -b] indol, ahol a (VII) általános képletben -N(R’)2 jelentése morfolino-csoport, R3 hidrogénatomot jelent és m’ jelentése 1. 6 g (0,0245 mól) 5-metoxikarbonil-azepino [4,5-b] indolt, 3,81 g (0,0295 mól) diizopropil-etil-amint és 4,82 g (0,0295 mól) N-(klór-acetil)-morfolin 150 ml kloroformos oldatát visszafolyató hűtő alatt 5 órán át forraljuk. A reakcióelegyet az 5. példában ismertetett módon kezeljük, így 7,1 g kívánt terméket kapunk. A hozam: 77,8%. 13 8 A terméket metánszulfonát alakjában kristályosítjuk. UV (MeOH)A max: 225, 284, 292 nm IR (KBr) :3271, 2963, 2900, 2858, 1723, 1630, 1463, 1441, 1274, 1120 cm-1 NMR (CDClj) 6: 8,40 (széles s, 1H), 7,56—6,93 (m, 4H), 3,96 (dd, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,63 (m, 8H), 3,48 (s, 2H), 3,36 (d, 1H), 3,16 (d, 1H), 2,93 (m, 4H). c) Az a) vagy b) pontokban kapott termék 1. példában ismertetett eljárás szerinti lítium-alumínium-hidrides redukciójával a kívánt termékhez jutunk. Op.: 268°C. UV (MeOH) Xmax'- 226, 283, 291 nm IR (KBr) : 3250, 2900, 2800, 1468, 1359, 1310, 1150, 1114, 1043, 928 cm"1 NMR (CDC13) 6: 8,80 (m, 1H), 7,56- 6,73 (m, 4H), 4,16 (m, 1H), 4,00—3,23 (m, 7H), 3,23—2,00 (m, 14H). 14 16. Példa l,2,3,4,5,6-hexahidro-3- (2-piperidino-etiI) - -5-hidroximetil-azepino [4,5-b] indol, ahol az (I) általános képletben R, jelentése 2-piperidino-etilcsoport, R2, R3 hidrogénatomot jelentenek és n jelentése 1. a) 1,2,3,4,5,6-hexahidro-3- (piperidino-acetil) -5-metoxikarbonil - azepino [4,5-b] indol, ahol a (VI) általános képletben -N(R’) 2 jelentése piperidino-csoport, R3 hidrogénatomot jelent és m’ jelentése 1. A 14. példában ismertetett eljárást alkalmazva a terméket bázis alakjában kapjuk meg. Op.: 149°C. UV (MeOH)* műx- 223, 284, 292 nm MS m/e (%) -.369 (32 M+), 310 (1,2), 227 (1,94), 214 (2,46), 183 (2,29), 169 (3,62), 155 (5,23), 98(100), 84 (14) IR (KBr) :3280, 2940, 1740, 1630, 1460, 1460, 1450, 1430, 1380, 1310 cm'1 b) Az a) pontban előállított terméket az 1. példában leírt módon redukáljuk és így a kívánt termékhez jutunk. Op.: 174°C. UV (MeOH) X max'- 226, 282, 290 nm MS m/e (%) : 327 (1 M+), 229 (6), 186 (8), 170 (4), 156 (7), 141 (22), 129 (13), 98 (100), 86 (17), 70 (7), 58 (10), 55 (14) IR (CHClj) : 2950, 2825, 1458, 1481, 1355, 1339, 1312, 1143, 1111, 1038, 977, 924 cm-1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
