194883. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,3,4,5,6-hexahidro-azepino [4,5-b] indol származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati kész1tmények előállítására
1 194883 A jelen találmány tárgya eljárás 1,2,3,4,5,6- -hexahidroazepino [4,5-b] indol-származékok, sóik és hatóanyagként ezeket a vegyületeket vagy adott esetben ezeknek gyógyászaid ag elfogadható addíciós sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek előállítása során keletkező intermedierek előállítására is A találmány szerinti 1,2,3,4,5,6-hexahidro-5-hidroxialkil-azepino [4,5-b] indol-származékok az (I) általános képlettel ábrázolhatok, ebben a képletben n jelentése 1 vagy 2, R, jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, benzilesoport, - (CH2)m-N(R’) 2 általános kép. letű dialkil-amino-alkil-csoport, ahol az R’ szubsztítuensek alkilcsoportokat jelentenek vagy a két R’ helyettesítő a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt morfolinil-, piperidinil- vagy pirrolidinil- csoportokat alkot; m jelentése 2 vagy 3, R2 jelentése hidrogénatom vagy benzoil-csoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy alkil-csoport, és a fenti meghatározásokban az alkil- és alkoxicsoport 1—4 szénatomos csoport lehet. A fenti származékok közül különösen az alábbi vegyületeket említjük meg: 1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidro-5-hidroximetil-azepino [4,5-b] indol, 1.2.3.4.5.6- hexahidro-3-metil-5-hidroximetil-azepino [4,5-b] indol, 1.2.3.4.5.6- hexahidro-3-etil-5-hidroximetil-azepino [4,5-b] indol, 1.2.3.4.5.6- hexahidro-3-propil-5-hidroximetil-azepino [4,5-b] indol, 1.2.3.4.5.6- hexahidro-5-hidroximetil-6-metil-azepino [4,5-b] indol, 1.2.3.4.5.6- hexahidro-3,6-dimetil-5-h id roximetil-azepino [4,5-b] indol, 1.2.3.4.5.6- hexahidro-3-etil-5-hidroximetil-6- -metil-azepino [4,5-b] indol, 1.2.3.4.5.6- hexahidro-3-metil-5-hidroximetil-6-etil-azepino [4,5-b] indol, és 1.2.3.4.5.6- hexa hid ro-3-etil-5-hidroxietil-azepino [4,5-b] indol. A találmány szerinti (I) általános képletű származékokat, ahol n jelentése 1, olyan (lia) általános képletű l,2,3,4,5,6-hexahidro-5-alkoxikarbonil-azepino [4,5-b] indol kiindulási vegyületekből állíthatjuk elő, ahol R3 jelentése a fent megadott. A (11a) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló különböző szintézis-módszereket Kuehne az alábbi szabadalmi leírásokban ismertette: 4 154 843 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás (1979.05.15.); 4267330 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás (1981.05.12.); 4 283 536 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás (1981.08.11.) és 4 362 739 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás (1982.12.07.). Azokat az (I) általános képletű származékokat, amely képletben n jelentése 2, a (Ilb) általános képletű l,2,3,6-tetrahidro-5-(metoxikarbonil-metilén) -azepino [4,5-b] indol-4-on kiindulási vegyületekből (amely képletben R, és R3 jelentése a fent megadott) állíthatjuk elő. Ezek a termékek helyettesített tetrahidro-ß-karbolinokböl állíthatók elő. A jelent találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket, ahol n jelentése 1, kétféle módszer szerint lehet előállítani. a) Első eljárás E módszer szerint a (Ha) általános képletű vegyület alkoxikarbonil-csoportját redukáljuk, majd a 3-helyzetű nitrogénatomot helyettesítjük. Az előállítási eljárást a csatolt (A) reakcióvázlat szemlélteti, ahol R, és R3 jelentése a fent megadott és X halogénatomot jelent. A (Ha) általános képletű származék alkoxikarbonil-csoportjának redukcióját inert szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban végezzük. A reakció hőmérsékletét 20°C és az oldószer visszafolyási hőmérséklete között tartjuk. Redukálószerként lítium-alumínium-hidridet használhatunk. A kívánt esetben végzett alkilezési reakciólépés szokásos módon halogénezett alkánvagy benzil-vegyületekkel vagy dialkilamino-csoporttal helyettesített halogénalkánokkal való reakcióval vitelezhető ki valamely tercier amin, például diizopropil-etil-amin vagy trietil-amin jelenlétében, klórozott alifás szénhidrogénben, például kloroformban vagy diklór-etánban. A reakció hőmérséklete 20°C és az oldószer visszafolyási hőmérséklete kö,zött lehet. A benzoilezési lépés szokásos módon benzoilkloriddal piridin jelenlétében, klórozott alifás szénhidrogénben, például kloroformban vagy diklór-etánban szobahőmérsékleten végezhető el. b) Második eljárás Az első reakciólépésben a (Il’a) általános képletű vegyület 3-helyzetű nitrogénatomját helyettesítjük, majd a metoxikarbonil-csoportot redukáljuk a csatolt (B), (C) és (D) reakcióvázlatok szerint. A (B) reakcióvázlat szerinti eljárás olyan (I) általános képletű származékok előállítására, ahol R, jelentése alkil- vagy benzilcsoport és R3 jelentése a fent megadott: A (B) reakcióvázlat szerinti 1) eljárás során a (Il’a) általános képletű vegyület és egy alifás vagy aromás aldehid kondenzálásával (III’) általános képletű azepino-indol-származékhoz jutunk; a módszert Kuehne a 4 362 739 (1982.12.07.) sz. Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásban ismerteti. A (III’) általános képletű vegyület (IV’) általános képletű származékká történő redukcióját szerves oldószerben, például metil-alkohotban vagy etil-alkoholban savas közegben, szobahőmérsékleten végezzük. Redukálószerként nátrium-ciano-bórhidridet használhatunk. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
