194883. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,3,4,5,6-hexahidro-azepino [4,5-b] indol származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati kész1tmények előállítására
194883 4 A (B) reakcióvázlat szerinti 2) eljárás során a (ira) általános képletű vegyületet alkil- vagy benzil-halogeniddel kondenzáljuk, így (IV*) általános képletű vegyületet kapunk. A kondenzációs reakciót szokásos módon tercier amin jelenlétében, például diizopropil-etil-amin vagy trietil-amin jelenlétében klórozott alifás szénhidrogénben, például kloroformban vagy diklór-etánban végezhetjük. A 2) pont szerinti kondenzáció valamely klór-hangyasav-alkil-észterrel vagy egy alkán savkloriddal is elvégezhető. Ebben az esetben a reakciót a (H’a) általános képletű vegyület etil-acetátos oldatából és nátrium-hidroxid vizes oldatából álló biner rendszerben végezzük, a kapott termék (IV’) általános képlettel ábrázolható, ahol R, jelentése -COO-alkil-csoport vagy -CO-(CH2)p-CH3 csoport, ahol p 0, 1 vagy 2. A (ÍV’) általános képletű vegyületek (I) általános képletű vegyületekké történő redukcióját az első eljárás során ismertetett módon lítium-alumínium-hidriddel végezzük. A (C) reakcióvázlat szerinti eljárás olyan (I) általános képletű származékok előállítására, ahol R, jelentése dialkil-amino-csoport és R3 jelentése a fent megadott: A (C) reakcióvázlatban ábrázolt 1)eljárás szerint X-(CH2)m-COCl általános képlet# savkloridot, ahol X jelentése bróm- vagy klóratom és m’ jelentese 1 vagy 2, adunk a (Il’a) általános képletű vegyület etil-acetátos oldatából és nátrium-hidroxid vizes oldatából álló biner rendszerhez. Az így kapott (V’) általános képletű vegyületet egy primer vagy szekunder amin szerves oldószeres, például tetrahidrofurános oldatával (VI’) általános képletű vegyületté kondenzáljuk. A (C) reakcióvázlatban ábrázolt 2) eljárás szerint Cl-(CH2)m'-CO-N(R’) 2 általános képletű klórozott savamidot, ahol m’ jelentése 1 vagy 2, tercier amin, például diizopropil-etil-amin vagy trietil-amin jelenlétében vagy valamilyen klórozott alifás szénhidrogénben, például kloroformban vagy diklór-etánban vagy kálium-karbonát metil-etil-ketonos oldatának jelenlétében a (H’a) általános képletű vegyülettel reagáltatunk és így (VIT) általános képletű vegyületet kapunk. A (C) reakcióvázlatban ábrázolt 3) eljárás szerint egy X-(CH2)m-N(R’)2 általános képletű halogénezett alkil-amino-származékot, ahol X klór- vagy brómatomot jelent és m jelentése 2 vagy 3, szokásos módszerrel kondenzálunk a (Il’a) általános képletű vegyülettel, tercier amin, például diizopropil-etil-amin vagy trietil-amin jelenlétében, klórozott alifás szénhidrogénben, például kloroformban vagy diklór-etánban, (VIII’) általános képletű vegyületté. A (VI’), (VIT) és (VIII’) általános képletű vegyületek (I”) általános képletű vegyületekké történő redukcióját az első eljárásban ismertetett módszer szerint lítium-alumínium-hidriddel végezzük. 3 A jelen találmány szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, mely képletben n jelentése 2, a csatolt (D) reakcióvázlattal ábrázolt C, eljárással állíthatók elő. Az eiső lépésben a (Ilb) általános képletű vegyületet katalitikusán redukáljuk, majd a kapott (IX) általános képletű vegyület metoxi-karbonil- és oxo-csoportjának redukciójával (I’”) általános képletű termékhez jutunk. A (Ilb) általános képletű vegyületek redukcióiát szokásos módon katalitikus hidrogénezessel végezhetjük, katalizátorként aktívszenes palládiumot használhatunk. A katalitikus hidrogénezéshez alkalmas oldószert, például ecetsavat használunk, a hőmérsékletet 20 és 40°C között tartjuk. A metoxi-karbonil-csogort és az oxo-csoport redukcióját az első eljárásnál ismertetett módon, lítium-alumínium-hidriddel végezzük. A találmány szerinti vegyületekkel végzett farmakológiai kísérletek azt mutatták, hogy azok három hipoxia-vizsgálatban aktívak: a hipotoniás hippxia-, histotoxikus kálium-cianid-okozta hipoxia- és nitrogén-hipoxia-tesztekben. Mivel a találmány szerinti vegyületeknek antianoxiás hatásuk van, azok az álmatlanság okozta rendellenességek gyógykezelésében alkalmazhatók, előnyösen azoknak a geriátriában előforduló magatartásbeli rendellenességeknek a leküzdésében, amelyeket az agyérbeli érelmeszesedés okoz. A fentiek értelmében a találmány kiterjed olyan gyógyszerkészítmények előállítására is, melyek hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet és/vagy annak gyógyászatiig alkalmas sóját tartalmazzák vivőanyaggal együtt. A gyógyszerkészítmények beadása előnyösen orális vagy parenterális úton történhet. A napi adag előnyösen 10 és 100 mg között lehet. A találmányt az alábbi példákkal szemléltetjük anélkül azonban, hogy a találmányt e példákra korlátoznánk. 1. Példa l,2,3,4,5,6-hexahidro-5-hidroximetil-azepino[4,5-b] indol, ahol az (I) általános képletben R,, R2 és R3 hidrogénatomot jelent és n jelentése 1. 24,43 g (0,1 mól) 5-metoxikarbonil-azepino [4,5-b] indolt 300 ml tetrahidrofuránban oldunk és argon-atmoszférában- 3,9 g (0,102 mól) lítium-alumínium-hidrid 250 ml tetrahidrofurános szuszpenziójához csepegtetjük. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd telített vizes magnézium-szulfát-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 óra hosszat keverjük, majd dikaliton átszűrjük. A csapadékot 50 ml tetrahidrofuránnal átmossuk. A szűrletet ezután csökkentett nyomás alatt bepároljuk, a maradékot 300 ml metilén-klondban oldjuk, telített sóoldattal két-3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
