194882. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

helyettesítő bázikus csoportja protonéivá és így pozitívan töltve van, míg a 3-helyzetü karboxilcsoport deprotonálva és így negatívan töltve van. A kétféle forma, azaz a semleges és az amfoter forma általában egymással egyensúlyi állapotban létezik és mindkettőt a találmány oltalmi körébe tartozónak tekintjük.

A találmány szerinti vegyületek az aszimmetrikus szénatom jelenlétére tekintettel különböző optikai izomerek és sztereoizomerek formájában létezhetnek. Bár az összes ilyen izomert egyetlen képlettel jellemezzük, a szakember számára érthető, hogy a találmány oltalmi köre kiterjed mind az egyes elkülönített izomerekre, mind ezek elegyére. Általában az előnyös izomerek azok, amelyek {5R,6S) -konfigurációjúak vagy (az 1-helyzetben metilcsoporttal helyettesített vegyületek esetében) ( 1 R,5S,6S)-konfigurációjúak. A 6- -helyzetű helyettesítő alfa-helyzetében lévő hidroxilcsoport előnyösen R-konfigurációjú.

Az előnyös (1) általános képletü vegyületekre példákat sorolunk fel az alábbi 1. táblázatban, az X és az Y helyettesítőket megadva. Az 1-4., 9., 10., 15-22. és 25-29. vegyületek előállítását később a kiviteli példákban is bemutatjuk. A példákban ezeket a vegyületeket az 1. táblázatban alkalmazott számokra hivatkozással fogjuk azonosítani és meg fogjuk adni az egyes izomerek konfigurációját. Az 1. táblázat többi vegyületei vonatkozásában a helyettesítők konfigurációját nem adjuk meg, így ezeknek a vegyületeknek mindegyike tetszőleges konfigurációjú vagy izomerelegy lehet. A felsorolt vegyületek azonban előnyösen (5R,6S)- vagy (1R,5S,6S)-konfigurációjúak, és a 6-helyzetű helyettesítő alfa-helyzetében a hidroxilcsoport előnyösen R-konfigurációjú, miként már említettük.

1. táblázat

A vegyület

3

száma

X

Y

1

H

3-oxo-piperazin-1—-il

2

ch3

3-oxo-piperazin-1-il

3

H

4-metil-3-oxo-piperazin-1-íl

4

CH3

4-metil-3-oxo-piperazin-1-il

9

H

3,5-díoxo-piperazin-1-il

10

CH3

3,5-dioxo-piperazin-1-il

11

H

4-metil-3ik5-dioxo-piperazin-1-il

12

ch3

4-metil~3,5-dioxo-piperazin-1-il

13

H

3-karbamoiloxi-aze'

tidin-1-il

1 táblázat (folytatás)

4

A vegyület száma

X

Y

14

ch3

3-karbamoiloxi-aze-15

H

tidin-1-il 3-karbamoiloxi-pir-16

ch3

rolidin-1-il

3-karbamoiloxi-pir-17

H

rolidi-1-il

2-karbamoil-pirro-18

H

lidin-1-il

2-ka rb amo i1-4-h id-19

H

roxi-pirrolidin— 1 — il

2-karbamoil-4-kar-20

H

bamoiloxi-pirrolidin-1-il

3-karbamoil-pipe-21

H

ridin-1-il 4-karbamoi1oxi-p i-22

H

peridin-1-il 3-karbamoiloxi-pi-23

H

peridin-1-il 3-(hidroxi-imino)-24

H-azetidin-1-il 3-(metoxi-imino)-25

H-azetidin-1-il

3-(hidroxi-imino)~

26

H-pirrolidin-1-il 3-(metoxi-imino)-27

H-pirrolidin-1-il 4-(hidroxi-imino)-28

CH3-piperidin-1-il

4-(hidroxi-imino)-29

H-piperidin-1-il

4-(metoxi-imino)-piperidin-1-il

Az 1. táblázatban felsorolt vegyületek közül különösen előnyösek az 1-4., 9., 10., 15., 16., 27. és 28. számú vegyületek. A leginkább előnyös a 2. vegyület.

Az (1) általános képletü vegyületek az A reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő. Az A reakcióvázlatban X és Y jelentése a korábban megadott, míg R9 jelentése karboxi-védőcsoport, és R'° jelentése kilépő csoport.

Az R9 karboxi-védőcsoport tehet például alkilcsoport (így például metil-, etil- vagy terc-butilcsoport), aralkilcsoport (így például benzil-, difenil-metil-, 2-nitro-benzil- vagy 4- -nitro-benzilcsoport), alkenilcsoport (így például allil-, 2-klór-alíil- vagy 2-metil-allilcsoport), halogén-alkilcsoport (így például 2,2,2- -triklór-etil-, 2,2-dibróm-etil- vagy 2,2,2-tribróm-etilcsoport) vagy 2-trimetil-szilil-etilcsoport. Az R‘° kilépő csoport, lehet például alkánszulfonil-csoport (például metánszulfonil- vagy butánszulfonil-csoport), aril-szul-3

194882

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

’ 65