194882. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194882 6 fonil-csoport (például fenil-szulfonil -, tőül - -szulfonil- vagy naftil-szulfonil-csoport), dialkil-foszforil-csoport (például dimetil-fosz - foril-, dietil-foszforil-, dipropil-foszforil-, diizopropil-foszforil-, dibutil-foszforil- vagy dipentil-foszforil-csoport) vagy diaril-foszforil-csoport (például difenil-foszforii- vagy ditoül-foszforil-csoport). A kiindulási (II) általános képletü vegyületek mind önmagukban ismert vegyületek. Az A reakcióvázlat szerinti reagáltatás első lépésében valamely (II) általános képletü vegyületet az R10 kilépő csoport bevitelére alkalmas reagenssel reagáltatunk. E célra reagensként használhatunk egy vízmentes alkán-szulfonsavat (például metári-szulfonsavat vagy etán-szulfonsavat), vízmentes aril-szulfonsavat (például benzol-szulfonsavat vagy p-toluol-szulfonsavat), dialkil-foszforil-halogenidet (például dimetil-foszforil - -kloridot vagy dietil-foszfori 1-kloridot) vagy diaril-íoszforil-halogenidet (például difenil - -foszforil-kloridot vagy difenil-foszforil-bromidot). Az előnyös reagens a vízmentes p-toluol-szulfonsav vagy difenil-foszforil-klorid. A reagáltatást előnyösen bázis jelenlétében hajtjuk végre. A bázis jellege nem lényeges, feltéve, hogy a reakcióra vagy a reakcióba lépő vegyü letekre, közelebbről a béta-laktámgyűrűre nincs káros hatással. Előnyös szerves bázis, például trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin vagy szervetlen bázis, például kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát használata. Előnyös továbbá a reagáltatást közömbös oldószer jelenlétében végezni, amelynek jellege nem lényeges, feltéve, hogy nem hat a reakcióra hátrányosan. Oldószerként célszerűen egy halogénezett szénhidrogént (például metilén-kloridot, 1,2-diklór-etánt vagy kloroformot), egy nitrilt (például acetonitrilt) vagy egy amidot (például N,N-dimetil-íormamidot vagy N,N-dimetil-acetamidot) használhatunk. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajtjuk azonban előnyös viszonylag alacsony reakcióhőmérséklet biztosítása a mellékreakciók megjelenésének gátlása céljából. Rendszerint —20°C és +40°C között dolgozunk. A reakcióidő változó, főleg a reakcióhőmérséklettől és a reagáltatandó anyagok jellegétől függ, rendszerint azonban 10 perc és 5 óra közötti idő megfelelő. A reagáltatás során képződő (III) általános képletü vegyületet az A reakcióvázlat szerinti reagáltatássorozat következő lépésében felhasználhatjuk anélkül, hogy a reakcióelegyből izoláltuk volna. Ebben a következő lépésben tehát valamely (III) általános képletü vegyületet valamely (IV) általános képletü merkaptánnal — a képletben Y jelentése a korábban megadott — reagáltatunk, egy (V) általános képletü vegyületet kapva. Ezt a reagáltatást előnyösen bá5 zis és közömbös oldószer jelenlétében hajtjuk végre. A bázisra és a közömbös oldószerre példaként az előző lépés kapcsán, említettek valamelyikét nevezhetjük meg. A reakcióhőmérséklet rendszerint —20°C és szobahőmérséklet közötti, bár nem igazán lényeges, és a reakcióidő 30 perc és 8 óra közötti általában. A reakció befejeződése után az így kapott (V) általános képletü terméket kívánt esetben a reakcióelegyből ismert módon elkülönítjük. így például az egyik ilyen célszerű elkülönítési módszer abban áll, hogy a reakcióelegyből az oldószert elpárologtatjuk, a maradékhoz vízzel nem elegyedő szerves oldószert adunk, a kapott keveréket vízzel mossuk, szükséges esetben szárítjuk és végül az oldószert elpárologtatjuk, a kívánt terméket kapva. Kívánt esetben ezt a terméket tovább tisztíthatjuk a legkülönbözőbb ismert, az adott termék pontos jellegéhez adaptált módszerrel, így például átkristályosítással, újra kicsapással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, például oszlopkromatografálással vagy preparatív vékonyréteg-kromatografálással. Alternatív módon az (V) általános képletü terméket az A reakcióvázlat szerinti reagáltatássorozat utolsó lépésének alávethetjük a reakcióelegyből való elkülönítése nélkül. Az A reakcióvázlat szerinti reagáltatássorozat utolsó reakciólépése az R9 karboxi-védőcsoport eltávolítása az (V) általános képletü vegyületből a megfelelő (I) általános képletü karbonsav előállítása céljából. Ezt hagyományos módon hajthatjuk végre, az erre alkalmazott módszer megválasztása természetesen az alkalmazott védőcsoporttól függ. Ha a védőcsoport redukcióval eltávolítható, azaz például egy halogén-alkil-, aralkilvagy benzhidrilcsoport, akkor eltávolíthatjuk redukálószerrel végzett kezelés útján. A halogén-alkilcsoportok, például a 2,2-dibróm-etil- vagy 2,2,2-triklór-etilcsoport esetében az előnyös redukálószer a cink és az ecetsav kombinációja. Ha a védőcsoport aralkilcsoport (például benzil- vagy 4-nitro-benzilcsoport) vagy benzhidrilcsoport, akkor előnyös ezeket hidrogéngázt és egy alkalmas katalizátort, például szénhordozós platina- vagy palládiumkatalizátort használva katalitikus redukálással vagy alkáüfém-szulfiddal, például nátrium-szulfiddal vagy kálium-szulfiddal végzett redukálással eltávolítani. Függetlenül a redukciós módszer jellegétől a redukálást előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az oldószer jellege nem lényeges, feltéve, hogy a reakcióra nem hat károsan. Az e célra alkalmazható oldószerek közé tartoznak alkoholok (például metanol vagy etanol), éterek (például tetrahidrofurán vagy dioxán), alifás karbonsavak (ecetsav) vagy ezek közül egy vagy több vízzel alkotott elegyei. A reakcióhőmérséklet nem lényeges, de rend5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6C 65 4
