194879. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,6-anftridin származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

194879

(—)-l,4-dihidro-5-izopropoxi-2-metil-4- (2-trifluormetil-fenil) -l,6-naftiridin-3-karbonsaV-etilészter (l.bv) O.p.: 130—131°C n-hexánból (hozam: 37%);

( +)-l ,4-dihidro-5-izopropoxi-2-metil-4- (2- -trifluormetil-fenil) -1,6-naf ti ridin-3-karbonsav- [2- (N-benzil-N-metil-amino)-etil] -észter-dihidroklorid (l.bw). O.p.: > 137°C (bomlás közben) éterből (hozam: 40%);

(—)-l,4-dihidro-5-izopropoxi-2-metil-4- (2-trifluormetil-íenil) -l,6-naftiridin-3-karbonsav- [2- (N-benzíl-N-metil-amino) -etil] -észtér-dihidroklorid (l.bx). O.p.: > 136°C(bomlás közben) éterből (hozam: 38%);

(±)-l,4-dihidro-5-izopropoxi-2-metil-4- (3-- nitro-fenil) -1,6-naf tiridin-3-karbonsav- (2- -trimetil-amino-etil)-észter-jodid (l.by). O.p.: 149—150°C etanolból (hozam: 41%).

2. példa

( ± )-l ,4-Dihidro-5-metoxi-2-metil-4-fenil-l ,6- -naftiridin-3-karbonsav-metilészter

5 g (17 mmól) (±)-1,4,5,6-tetrahidro-2-meti!-5-oxo-4-fenil-1,6-naftiridin-3-karbonsav-metilésztert és 5 g (34 mmól) trimetil-oxónium-tetrafluorborátot 200 ml 1,2-diklóretánban nitrogénatmoszférában 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverünk. A reakcióelegyet 50 ml vízzel kirázzuk, a szerves fázist elválasztjuk és betöményítjük. A maradék izopropanolból végzett átkristályosításával a keresett vegyület tetrafluorborátját kapjuk. Ezt telített kálium-hidrogén-karbonát oldattal és élerre! keverjük; az éteres oldatot elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük. A szabad bázis 2:1 n-hexán:diizopropiléterből való átkristályosítása színtelen kristályokat szolgáltat, o.p. 219—212°C.

A kiindulási anyagként alkalmazott (±)- l,4,5,6-tetrahidro-2-metil-5-oxo-4-fenil-l ,6- -naftiridin-3-karbonsav-metilésztert az 1. példa szerintihez hasonló eljárással állítjuk elő, 1,4—dihidro-2,5-dimetil-4-fenil-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetilészter felhasználásával.

Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:

(rfc) -4- (2-klór-fenil) -1,4-dihidro-5-metoxi-2- -metil-1,6-naf tiridin-3-karbonsav-etilészter (2.a). O.p. 173—174°C n-hexán:diizopropiléter elegyből;

(:£) -1,4-dihidro-5-metoxi-2-metil-4- (3-nitro- fenil) -1,6-naf tiridin-3-karbonsav-etilész ter (2.b). O.p. 184—186°C diizopropiléter.etanol elegyből;

(±) -4- (2-fluor-fenil) -1,4-dihidro-5-metoxi-2-metil-l ,6-naf tiridin-3-karbonsav-etilész ter (2.c). O.p. 148—150°C n-hexánból;

(±)-l ,4-dihidro-5-metoxi-2-metil-4- (2-trifIuormetil-fenil) -1,6-naftiridin-3-karbonsav-etilészter (2d). O.p. 118—120°C n-hexánból; (±)-4- (3-klór-2-fluor-fenil) -1,4-dihidro-5- -metoxi-2-metil -1,6-naftiridin-3-karbonsav-metilészter (2.c). O.p. 214—216°C diizopropiléter:metanol elegyből;

11

(±) 4- (2-bróm-fenil) -1,4-dihidro-5-metoxi-2- -metil-1,6-naftiridin-3-karbonsav-metilészter (2.f) O.p. 204—205°C diizopropiléter.metanol elegyből.

3. példa

( ± )-1,4-dihidro-5-izopropoxi-2-metil-4-(2-trifluormetil-fenil )-l ,6-naftiridin-3-kai:bonsav

3,0 g (6,2 mmól) (±)-l,4-dihidro-5-izopropoxi-2-metil-4-(2-trifluormetil-fenil) -1,6- -naftiridin-3-karbonsav-benzilésztert 1,5 g 10%-os palládiummal — aktív szénen — 100 ml etanolban légköri nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezünk. 30 perc elteltével a hidrogénfelvétel befejeződik. A katalizátort kiszűrjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a színtelen, kristályos maradékot diizopropiléter.etil-acetát elegyből átkristályosítjuk. (± ) -1,4-dihidro-5-izopropoxi-2-metil-4- (2-trifluormetil-fenil) -1,6-naftiridin-3-karbonsavat kapunk színtelen kristályok alakjában, o.p. 164—166°C (bomlik). A kiindulási anyagként alkalmazott (±)-1,4-dihidro-5-izopropoxi-2-metil-4- (2-trifluormetil-fenil) -l,6-naftiridin-3-karbonsav-benzilésztert az 1. példa szerintihez hasonló eljárással állítjuk elő, 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4- (2-rrifluormetil-fenil) -piridin-3,5-dikarbonsav-dibenzilészter felhasználásával.

Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületet:

(±) -1,4-dihidro-5-metoxi-2-metil-4- (2-trifluormetil-fenil) -1,6-naftiridin-3-karbonsav- (2- -dimetilaminoetil)-észter (33.a). O.p. 137— 138°C etil-acetátból.

4. példa

(±)-1,4-dihidro-5-izopropoxi-2-metil-4-(2-trifluormetil-fenil)-l,6-naftiridin-3-karbonsav-etilészter

1,3 g (43 mmól) nátrium-hidridet (80%-os, paraffinolajban) 200 ml száraz dimetil-formamidban szuszpendálunk, és környezeti hőmérsékleten részletekben, keverés közben hozzáadunk 12,5 g (33 mmól) (±)-l,4,5,6-tetrahidro-2-metil-5-oxo-4- (2-trifluormetil-fenil) -l,6-naftiridin-3-karbonsav-etilésztert. A gázfejlődés megszűnése után a reakcióelegyet további 15 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd 7,2 g (43 mmól) izopropil-jodidot adunk hozzá. A keverést tovább folytatjuk 3 napon át. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot 500 ml víz hozzáadása után 30 percig ultraszonikus fürdőben kezeljük. A k,apott kristályokat leszűrjük és 50°C-on szárítjuk.

A nyers terméket etil-acetátban oldva és szilikagél oszlopon toluol/etil-acetát (3:1 térfogatarány) oldószereleggyel kromatografálva tisztítjuk. Az R/ = .0,4 frakcióból az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot n-hexánnal kristályosodásig keverjük. A terméket leszűrjük és 60 ml n-hexánból átkristályosítjuk. A terméket színtelen kristályok formájában nyerjük, olvadáspont: 102— 103°C.

12

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7