194879. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,6-anftridin származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194879 A (±)-1,4,5,6-tetrahidro-2-metil-5-oxo-4- - (2-trifluormetil-fenil) -l^-naftiridin-S-karbonsav-etilészter kiindulóanyagot a következők szerint állítjuk elő: 79,2 g (0,2 mól) l,4-dihidro-2,6-dímetil-4-(2-trifluormetil-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilészter 400 ml dimetil-formamidban készített oldatát cseppenként, nitrogénatmoszíérában6,0g (0,2mól) nátrium-hidrid (80%-os papaftinolajban) 100 ml száraz dimetil-formamidban lévő szuszpenziójához adjuk. A gázfejlődés lelassulása után a reakcióelegyet 10 percig tovább keverjük környezeti hőmérsékleten, és ezután cseppenként hozzáadjuk 16,2 g (0,2 mól) s-triazin 300 ml dimetil-formamidban készített oldatát. A reakcióelegyet 100°C-ra felmelegítjük, 16 óra hosszat ezen a hőmérsékleten keverjük, lehűtjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 1,5 1 acetonnal keverjük, leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk diklórmetán/metanol 9:1 térfogatarányú oldószereleggyel. Az R/ = 0,45 frakciót 200 ml kloroformmal keverjük, és a kapott világos bézs kristályokat leszűrjük. További tisztítás céljából a terméket etanolból átkristályosítjuk, így színtelen kristályokat kapunk, melyeknek olvadáspontja 261°C. A kiindulóanyagként alkalmazott 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4- (2-trifluormetil-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilésztert a következőképpen állítjuk elő: 50 g (0,29 mól) 2-trifluormetil-benzaldehidet és 76 g (0,58 mól) etil-acetoacetátot 30 ml vizes ammóniaoldatban forralunk 16 óra hosszat 200 ml etanollal. A hűtés után kicsapódó terméket leszűrjük és hideg etanollal mossuk. Világos bézs színű kristályokat kapunk, olvadáspont: 142—143°C. A következő összehasonlító kísérletek az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati hatékonyságát szemléltetik, a) Izolált sima izmok Házinyulakból vett izolált sima izmot (érgyűrű, A. basilaris, A. coronaria, A. saphena) szerv-fürdőben úgy feszítünk ki, hogy mérni tudjuk az izometriás kontrakciókat. A kontrakciókat kálium-depolarizációval, Tyrode-oldat ban hozzuk létre. Ez 13 zés ismert standard modell olyan anyagok kimutatására, amelyek a kálium-depolarizáció során megnyílt kalcium-csatornákat blokkolják (Fleckenstein, (1983). Mint az 5 1. táblázatból kitűnik, egyes anyagok a nanomoláris tartományban a maximum felének megfelelő elernyesztő hatást mutatnak. Ez a hatékonyság részben jelentősen felülmúlja a már ismert kalcium-antagonistákét, a 10 Diltiazem-ét és a Nifedipin-ét. b) Izolált papilláris izom Tengerimalac bal szívkamrájából vett papilláris izmot — az izolált véredényekhez ha- 15 sonlóan, szervfürdőben — izometriás kontrakció-méréshez kifeszítünk és 250 (perc frekvenciával) időtartam 100 msec, amplitúdó maximum feletti) elektromosan gerjesztünk. A (II) táblázat arra mutat, hogy azok az anya- 20 gok, amelyek Ca-antagonista hatásukat szelektíve simaizomra fejtik ki, a szívizom esetében meglepő módon a terápiás tartományban (1 —100 nmól) nem mutatnak negatív inotróp hatást, sőt részben pozitív ino- 25 tróp hatással jellemezhetők. Egyébként nem zárható ki, hogy az oldószerként alkalmazott dimetil-szulfoxid hozzájárul a megfigyelhető pozitív inotrópiához. Az l.c példa szerinti vegyület a 3X10"7 mól/1 terápiás 30 koncentrációban az összehúzódóképesség max. 36%-os növekedését idézi elő, míg 4X X10"9 koncentráció esetében ez az érték -f 18%. Magasabb koncentrációkban — 5X10T® — 3X0‘4 mól/1 —, amelyek te- 35 rápiás szempontból érdektelenek, az 1., l.a és l.h vegyület, mint ez várható, gyenge negatív inotróp hatást fejt ki. A terápiás tartományban viszont negatív inotróp hatás'ok mégsem léphetnek fel. 40 Az I. táblázat az (I).általános képletű vegyületek azon koncentrációit — IC50, mót/1 — mutatja be, ^melyek a szervfürdőben elhelyezet' érgyürűk K+-depo!arizációs összehúzódása 50%-os gátlását időzik elő. A. bas. = 45 = a házinyúl Artéria basilaris-a, A. cor. = = a házinyúl Artéria coronaria-ja, A. saph. = = a házinyúl Artéria saphena-ja; közepes átmérő 0,5—1,0 mm. összehasonlításul megadjuk a kalcium-anttagonista Diltiazem és 14 . kísérleti Példa elrende- 50 Nifedipin I. táblázat A. bas. A. cor iQo A. értékeit. . saph. 1 5 X 10 ~9 3 X 10 ~8 7 X 10 -9 1 .a 2,4 X 10 -9 2,7 X 10'9 8 X 10-9 1 .h 3 X 10 -* 1,5 X 10'8 1 X 10"6 l.b 6,6 X IO'10 7,5 X 10'10 3,4 X 10'9 1 .c 1,5 X 10~8 6,5 X 10 ~8 1 X 10’6 1 -g 5,9 X 10-9 3,2 X 10'9-1.1 7,4 X 10-9 3,1 X 10'8 3,9 X 10~7 1 .p 1,6 X 10 "8 5,3 X 10 “8-1 .q 3,5 X 10'8 1,9 X 10'7-2 2,5 X 10'7 1 X 10-6 9 X 10'8 2,a 6 X 10'9 1 X 10'8 1 X 10 '7 2.b 1,8 X 10 "9 1,2 X 10 _e 6 X 10 -7 Diltiazem 1,2 X 10~7 1,7 X 10 '7 2,9 X 10'6 Niiedipin 2,7 X 10"9 5 X io-9 5,9 X 10'8 8
