194879. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,6-anftridin származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194879 1 A találmány tárgya eljárás (1) általános képletű űj 1,6-naftiridin-származékok, valamint adott esetben ezek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós és kvaterner sói,és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. E képletben R' jelentése adott esetben egy vagy két halogénatommal vagy egy 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, nitro-, ciano-, trifluormetil-, difluormetil-tio- vagy diíluormetoxi-csoporttal vagy egy vagy két rövidszénláncú alkilén-dioxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, tienil-, piridil-, 2,1,3-benzoxadiazolil-csoport; R2 jelentése 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy benzilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy legfejebb 4 szénatomos alkoxikarbonil-csoport; R4 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport; és R5 jelentése karboxilcsoport, fenil-(3—5 szénatomos) -alkeniloxi-karbonil-csoport, az alkoxi-részben 1—5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, mely adott esetben amino-, N-benzil-N- (rövidszénláncú)-alkil - amino-, N,N-di- (rövidszénláncú) -alkilamino-, N,N-dibenzilamino-, N-fenil-N- (rövidszénláncú) -alkilamino-, piperidinil-, fenil-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkiltio-, fenoxi-, ciklopropil-, N:benzil-piperidinil- vagy N-benzil-pirrolidinil-csoporttal lehet szubsztituálva. A találmány szerinti (1) általános képletű 1,6-naftiridin-származékok előállítására irányuló eljárás azzal jellemezhető, hogy (VII) általános képletű 1,6-naftiridinon-származékokat — e képletben R1, R3 és R4 jelentése az előbbi, s R5 jelentése a megadott, karboxilcsoport kivételével, trialkil-oxónium sók vagy alkilhalogenidek és hidrogénhalogenid akceptorok, előnyösen alkáli- vagy alkáliföldfém hidridek, karbonátok, oxidok vagy alkoxidok segítségével aprotikus oldószerben O-alkilezünk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületből a 3-helyzetben lévő benziloxi-csoportot hidrogenolitikus úton lehasítjuk, olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amely karboxilcsoportot tartalmaz, és/vagy a kapott vegyületet gyógyászatiig elfogadható savaddíciós vagy kvaterner sóvá alakítjuk. A (VII) általános képletű vegyületek pl. a P 33 27 650 sz. NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat szerint állíthatók elő, oly módon, hogy ; a) egy (VIII) általános képletű dihidropiridint — e képletben R\ R , R4 és R5 jelentése az előbbi — bázis jelenlétében s-triazinnal reagáltatunk, b) egy (VIII) általános képletű 1,4-dihidropiridint egy (IX) általános képletű dialkilformamid-dialkilacetállal — e képletben 2 R12 jelentése azonos vagy különböző, mégpedig metil- vagy etilcsoport, és azR'1 csoportok jelentése mindig (legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport vagy együtt legfeljebb 3 szénatomos alkiléncsoportot képeznek — reagáltatunk, és a kapott (X) általános képletű vegyületeket — e képletben R1, R3,R4, R5 és R12 jelentése az előbbi — ammóniával reagáltatjuk vagy c) 2,4-dihidroxipiridint egy (XI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk ammónia jelenlétében — e képletben R1 és R5 az előbbi jelentésű, és R4’ jelentése legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó alkilcsoport. A (XI) általános képletű vegyületek ismertek vagy az irodalomból ismert eljárások segítségével [Org. Reactions, Vol. 15, p. 204- -től (1967)] előállíthatók. A 2,4-dihidropiridin kereskedelemben kapható termék. Az a) és b) eljárás esetében alkalmazott (VIII) általános képletű 1,4-dihidropiridinek ismertek [1. pl. Chem. Rév. 82, p. 223 (1982)] vagy analóg módon előállíthatók. Az a) eljárás szerinti reakció végrehajtásához az 1,4-dihidropiridin-származékot az s-triazinnal egy közömbös szerves oldószerben, erős bázis — mint pl. alkáli-alkoholátok vagy nátrium-hidrid — jelenlétében 50—160°C, előnyösen 100—150°C hőmérsékletre melegítjük fel. Oldószerként mindenek előtt poláris oldószerek — így dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, etilénglikól-dimetiléter — vagy rövidszénláncú alkoholok, így etanol alkalmazhatók. A reakciónak a b) változat szerinti végrehajtásához a megfelelő 1,4-dihíd ropirídin-származékot egyenértéknyi vagy fölöslegben vett dialkil-formamid-dialkilacetállal reagáltatjuk, melegítés közben, előnyösen aprotikus oldószer — így dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid vagy hexametil-foszforsav-triamid — jelenlétében. Megfelelő formamid-acetálként mindenek előtt a dimetil-formamid-dimetilacetál és a dimetil-formamid-dietilacetál jöhet számításba. A b) eljárásváltozat szerint kapott, (X) általános képletű köztiterméket oly módon alakítjuk át a (VII) általános képletű vegyületté, hogy ammóniával reagáltatjuk, előnyösen aprotikus oldószer jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján. Oldószerként elsősorban a rövidszénláncú alkoholok — így a metanol vagy az etanol — megfelelők. À c) reakciót előnyösen közömbös szerves oldószerben, különösen rövidszénláncú alkoholokban, így pl. metanolban, etanolban vagy izopropanolban végezzük el. Célszerűen magasabb hőmérsékleteken, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján dolgozunk. A reakciótermékek ismert elkülönítési eljárásokkal — így kristályosítással 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
