194879. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,6-anftridin származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194879 vagy kromatografálással — különíthetők el és tisztíthatok. Az (I) általános képletű 1,6-naftiridin-származékok előállítása, a találmány értelmében a szokásos, laktámok O-alkilezésére az irodalomban leírt eljárások szerint történik [1. pl.: Adv. Heterocyclic Chem. 12, p. 185—212 (1970)]. Megfelelő alkilezőszerek az alkilhalogenidek, alkilszulfonátok, dialkilszulfátok és a trialkil-oxónium-sók. Az alkilhalogenidekkel végrehajtott reakcióhoz a (VII) általános képletű vegyületek fémsóik, előnyösen alkálifém- vagy ezüstsóik alakjában is alkalmazhatók, amelyeket vagy külön állítunk elő, vagy in situ, aprotikus oldószerben, megfelelő bázisok — így fémhidridek, -karbonátok vagy alkoholátok jelenlétében. Megfelelő oldószerként — a mindenkori alkilezőszer függvényében — csaknem valamennyi közömbös szerves oldószer számításba vehető, amilyenek pl. a kötevkezők: nyíltláncú, gyűrűs vagy akár aromás szénhidrogének — pl. a n'-pentán, n-hexán, ciklohexán, benzol vagy a toluol —, halogénezett szénhidrogének — pl. a diklórmetán, 1.2- diklóretán —, éterek — pl. a dietiléter, 1.2- dimetoxietán —, valamint a dipoláris aprotikus oldószerek, mint a dimetil-formamid, hexametil-foszforsav-triamid és a dimetil-szulfoxid. A hőmérsékleti tartomány az alkalmazott oldószertől függően —20°C és a megfelelő oldószer forráspontja között változtatható. A laktám-anion ambivalens jellege következtében az alkilezés során gyakran O- és N-alkilezési termékek keverékéhez jutunk, a reakció körülményeitől és az alkalmazott alkilezőszertől függően (J. Org. Chem. 32, 1967, p. 4040-től). A kapott termékkeverék szétválasztása kromatográfiás módszerekkel és/vagy kristályosítással történhet. Azokat az (I) általános képletű 1,6-naftiridin-származékokat, amelyekben R2 jelentése metil- vagy etilcsoport, a példákban megadottakon túlmenően előállíthatok úgy is, hogy (VII) általános képletű 1,6-naítiridinonokat trimetil-, ill. trietil-oxónium-sókkal, különösen trimetil-oxónium-tetrafluor-boráttal reagáltatunk, aprotikus oldószerben. Az O-propil-, O-izopropil-, O-butil-, O-szek. butil-, O-izobutil és O-benzil-vegyületek előállítása például az alkálifém- vagy ezüstsóknak a megfelelő alkil- vagy benzilhalogenidekkel való alkilezésével is végezhető. Azokat az (I) általános képletű savakat vagy bázisos vegyületeket, amelyekben R5 jelentése karboxilcsoport vagy adott esetben helyettesített amino-alkoxi-karbonilcsoport, tisztítás céljából és gyógyászati szempontokra tekintettel kristályos, gyógyászati szempontból elfogadható sókká alakítjuk át. Abban az esetben, ha R5 jelentése karboxilcsoport a megfelelő alkáli- vagy alkáliföldfémsók bázisokkal, pl. hidroxidokkal vagy karbonátokkal állíthatók elő, ezek azonban 3 nem képezik a találmány tárgyát. Ha R4 és/vagy R5 bázisos jellegű, a sókat a szokásos módon állíthatjuk elő, a bázisoknak a megfelelő szervetlen vagy szerves savakkal való semlegesítésével. Az alkalmazott savak "pl. a következők közül kerülhetnek ki: sósav, kénsav, foszforsav, hidrogén-bromid, ecetsav, borkősav, tejsav, citromsav, almasay, szalicilsav, aszkorbinsav, malonsav vagy borostyánkősav. Mivel a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek a 4. szénatomon egy királis centrumot tartalmaznak, racém keverékek vagy enantiomerek alakjában fordulhatnak elő. Az (I) általános képletű vegyületek nagy hatékonyságú kalcium-antagonisták. Az ismert kalcium-antagonistákkal szemben a terápiás koncentrációkban nem várható kardiodepressziós hatás (negatív inotróp, negatív kromotróp effektus). Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazása, érgörcsoldó hatásuk alapján, mindenek előtt az agyi, szív- és perifériás érbetegségek esetében ajánlott, amilyen a szívizom-ischaemia, agyi infarktus, tüdőembólia, arterioszklerózis és más sztenotikus kórképek, különös tekintettel arra, hogy a hasonló hatásterületű ismert készítményekkel szemben messzemenően hiányoznak a negatív inotróp mellékhatások. A találmány szerinti 1,6-naftiridin-származékok ezért értékes anyagokat képviselnek, amelyek a szív- és vérkeringési betegségek okozta halálozások elleni harc eszközeinek tekinthetők. A találmány további tárgyát képezi ezért az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó, a véredény-rendszer betegségeinek elhárítására szolgáló gyógyszerkészítmények előállítása. A találmány szerinti (I) általános kép* letű vegyületek folyékony vagy szilárd alakban orálisan vagy parenterálisan alkalmazhatók. Injekció céljára szolgáló oldatok előállítására elsősorban vizet alkalmazunk, amely az injekciós oldatok esetében szokásos adalékanyagokat, így stabilizálószereket, oldódást elősegítő anyagokat vagy puffereket tartalmaz. Ilyen adalékok pl. a következők: tartarát- és citrát-puffer, etanol, komplexképzők — így az eriléndiamin-tetraecetsav és nem-toxikus sói —, valamint a viszkozitás szabályozására nagymolekulájú polimerek (így cseppfolyós polietilénoxid). Szilárd vivőanyagok pl. a következők: keményítő, laktóz, mannit, metilcellulóz, talkum, nagy diszperzitású kovasavak, nagymolekulájú zsírsavak (pl. sztearinsav), zselatin, agar, kalciumfoszfát, magnéziumsztearát, állati és növényi zsírok, nagymolekulájú szilárd polimerek (így polietilénglikol). Az orális beadásra szánt készítmények kívánt esetben további íz- és/vagy édesítőanyagokat tartalmazhatnak. Az enterálisan adagolt egyes dózisok a kb. 5—250 mg, előnyösen a 20—10Q mg tartományban helyez-4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
