194876. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-szulfo- 2-azetidinon-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194876 Az (Ik) általános képletben Q7 és Q8 jelentése a már megadott és Rc jelentése szulíamino-karboniloxi-metilvagy halogén-1—4 szénatomos -alkil) - karbonil-karbamoiloxi-metil-csoport. Az (II) általános képletben Q7 és Q8 jelentése a már megadott és Rd jelentése 5-tagú, két nitrogénatomot vagy 1 nitrogénatomot és 1 oxigénatomot tartalmazó, adott esetben 1—4 szénatomos alkil- és/ /vagy 2—4 szénatomos alkanoilcsoporttal helyettesített, aromás, heterociklusos csoport. Az (lm) általános képletben R1 jelentése a már megadott, R4d jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoport, n“ jelentése 1 és 3 közötti szám. Különösen előnyösek az olyan (lm) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében R' jelentése a (d) általános képletű csoport — ahol Q7 és Q8 jelentése a már megadott. Az (Ia)-(Im) általános képletű vegyületek szintézisében kiindulási anyagként alkalmazott (Ilb) általános képletű vegyületek kiindulási vegyületei például a 194 311/1981 számú japán szabadalmi bejelentés szerint állíthatók elő. Ugyancsak alkalmazhatók ezzel analóg eljárások is. A (11b) általános képletű vegyületek és ezek kiindulási vegyületei előállítását a referencia példákban mutatjuk be. Az említett vegyületek előállítására szolgáló eljárásokat mutat be az 1’), 4’), 5’) és 7’) reakcióvázlat. A reakcióvázlatokban DMB jelentése 2,4-dimetoxi-benzilcsoport, Cbz jelentése benziloxi-karbonil-csoport. A 7’) reakcióvázlatban kiindulási anyagként alkalmazott (XXIII“) képletű vegyület a Journal of the American Chemical Society 100, 313 (1978) irodalmi helyből ismerhető meg és könnyen előállítható. Az előzőekben megadott példák nem jelentik azt, hogy a találmány szerinti kiindulási anyagokat a bemutatott vegyületekre korlátozzuk. Ennek megfelelően ugyancsak előnyösen alkalmazhatók a 182 148/1981 és a 011 965/1982 számú japán szabadalmi bejelentésekben leírt vegyületek. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott acilezőszereket például a 194 311/1981 és 011 965/1981 számú japán szabadalmi bejelentések szerint, a European Journal of the Medical Chemistry 16, 307 (1981) irodalmi helyen leírt eljárások szerint vagy egyéb eljárásokkal állíthatjuk elő. A leírásunkban alkalmazott „2-oxo-azetidin” és a „2-azetidinon” kifejezések azonos kémiai szerkezetet jelölnek. A találmányunk kidolgozása során azt tapasztaltuk, hogy a (II’) általános képletű vegyületek — a képletben R’ jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, R” jelentése hidrogénatom, és a COOR4 képletű karbonilcsoport védett lehet, R’” jelen13 tése amino-védőcsoport — vagy ezek sóinak szulfonálásával, majd a védőcsoportnak és kívánt esetben az észtercsoportnak ezt követő eltávolításával, illetve a (3S,4S) -cisz-3-amino-4-karbamoil-metil-2-azetidinon-1 -szulfonsavnak (a továbbiakban (A’) vegyületnek nevezzük), a vegyület sójának vagy észterének (LXXXI) általános képletű karbonsavval — a képletben R’ jelentése a már megadott és R”” jelentése hidrogénatom vagy amino-védőcsoport és R’”” jelentése karboxil-védőcsoport vagy ennek reakcióképes származékával végbemenő reakciója és a védőcsoportnak és kívánt esetben az észtercsoportnak az eltávolításával az (E) általános képletű l-szulfo-2-azetidinon-származékokat — a képletben R’ jelentése hidrogénatom és R” jelentése a már megadott —, ezek sóit vagy észtereit kapjuk, amelyek (3S,4S)-konfigurációjdak. Az így kapott (E) általános képletű vegyületek — a képletben R’ és R” jelentése a már megadott — és ezek sói a Gram-negatív baktériumokkal, így a Pseudomonas aeruginosa baktériummal szemben nagyon erős an tibakté r iá lis hatásúak és nagyon stabilak a mikroorganizmusok által termelt ß-laktamázokkal szemben, valamint jó a testszövetekben való eloszlásuk. A leírtaknak megfelelően találmányunk magában foglalja a következőket: (1) Az (E) általános képletű vegyületek — a képletben R’ és R” jelentése a már megadott — és sóik előállítását a (IE) általános képletű vegyületek — a képletben R’, R” és R’” jelentése a már megadott —, ezek sóinak vagy védett származékainak a szulfonálásával, majd a védőcsoport eltávolításával, és (2) Az (E) általános képletű vegyületek — a képletben R’ és R” jelentése a már megadott — és sóik előállítását az (A’) vegyület, ennek sója vagy védett származéka (LXXXI) általános képletű karbonsavval — a képletben R’, R”” és R””’ jelentése a már megadott —, vagy ennek funkciós származékával végbemenő reakciója útján, majd a védőcsoport eltávolításával. A (IE), (LXXXI) és (E) általános képletekben R' jelentésében a karboxil — védőcsoport előnyösen 1—4 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, n-propil-, n-butil-, izopropil- vagy izobutilcsoport. A (IE) és az (E) általános képletű vegyületekben R” jelentésében és a (LXXXI) általános képletű vegyületekben R””” jelentésében a karboxil-védőcsoportok közül előnyös a terc-butil-, benzhidril és a p-nitro-benzil-csoport. A (IE) és (LXXXI) általános képletű vegyületekben az R’” és R”” jelentésében szereplő amino-védőcsoport általában az antimikróbás ß-laktäm vegyületek szintézisénél alkalmazott védőcsoport lehet. Ilyen amino-védőcsoportok például az acilcsoportok (így 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
