194876. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-szulfo- 2-azetidinon-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194876 Az említett készítmények a hordozóanyagon kívül egyéb komponenseket is, például stabilizátorokat, kötőanyagokat, antioxidánsokat, konzerválószereket, sikosítóanyagokat, szuszpendálószereket, viszkozitást módosító anyagokat vagy ízesítő anyagokat is tartalmazhatnak. Ezen túlmenően a készítménybe bevihető(k) egyéb hatóanyag(ok) is, hogy szélesebb antibakteriális spektrumot kapjunk. Ha a találmány szerinti hatóanyagokat háziállatoknál alkalmazzuk, emlőkben alkalmazható készítményeket állítunk elő, amelyek a hatóanyagot időben késleltetetten vagy gyorsan adják le. A találmány szerinti (E) általános képletű vegyületeket — a képletben R’ és R” jelentése a már megadott — alkalmazhatjuk bakteriális fertőzések kezelésére. A készítmények alkalmazhatók például légzőszervi fertőzések, a húgyvezeték fertőzéseinek, a gennyes fertőzéseknek, az epevezeték fertőzéseinek, a gyomor-bél-fendszer fertőzésének, a nőgyógyászati fertőzések és sebészeti fertőzések kezelésére emlősöknél. A hatóanyag napi mennyisége függ a kezelt beteg állapotától, súlyától, az adagolás módjától. A napi adag függ a beteg állapotától, testsúlyától, az adagolás módjától (általános fertőzések kezelésére a-parenterális, belső fertőzések kezelésére az orális adagolás megfelelő), és az adagolás módjától. A napi orális adag általában 15—300 mg hatóanyag/kg testsúly egyszeri vagy többszöri adagolással. Felnőtteknél a megfelelő napi adag mintegy 10— 150 mg hatóanyag/kg testsúly, előnyösen 2— 4-szeri adagban, adagonként mintegy 2,5— 75 mg/kg hatóanyaggal. Előnyös a parenterális adagolás. Az (I’) általános képletü vegyületet — a képletben R’ és R” jelentése a már megadott — tartalmazó készítményt például különböző szilárd vagy folyékony orálisan adagolható formában alkalmazzuk. A folyékony vagy szilárd kompozíció 0,5—99% hatóanyagot tartalmaz. A hatóanyag mennyisége előnyösen mintegy 10—60%. A készítmény általában 15—1500 mg hatóanyagot tartalmaz adagonként, az adagolási egység hatóanyagtartalma előnyösen 250—1000 mg. A találmány szerinti (I’) általános képletű vegyületeket — a képletben R’ és R” jelentése a már megadott —, sóikat és észtereiket a (IT) általános képletü vegyületek — a képletben R’, R” és R’” jelentése a már megadott —, ezek sói vagy védett származékai szulfonálásával, majd a védőcsoport eltávolításával állítjuk elő. A (II’) általános képletü kiindulási vegyületeket — a képletben R’, R” és R’” jelentése a már megadott — szabad formában vagy az (I’) általános képletü vegyületeknél említett sók formájában alkalmazhatjuk. A szulfonálási reakcióban a (II’) általános képletü vegyület — a képletben R’, R” és R’” jelentése a már megadott — vagy ennek sója 17 1-helyzetébe visszük be a szulfocsoportot úgy, hogy a (II’) általános képletü vegyületet — a képletben R’, R” és R’” jelentése a már megadott — vagy sóját kénsavanhidriddel (kén-trioxiddal) vagy ennek funkciós származékával reagáltatjuk. A kénsavanhidrid funkciós származéka például a kénsavanhidrid-piridin-addukt, a kénsavanhidrid-pikolin-addukt, a kénsavanhidrid-lutidin-addukt, a kénsavanhidrid-N,N-dimetil-formamid -addukt, a kénsavanhidrid-dioxán-addukt, a kénsavanhidrid-trimetil-amin-addukt, kénsavanhidrid-klór-szulfonsav-addukt, valamint például a kénsavanhidrid-ecetsavanhidrid elegy. A szulfonálási reakcióban 1 mól (II’) általános képletü vegyületre — a képletben R’, R” és R’” jelentése a már megadott — számítva 1—10 mól, előnyösen 1—5 mól kénsavanhidridet vagy ennek funkciós származékát használjuk. A reakcióhőmérséklet mintegy —20°C és mintegy 80°C közötti, előnyösen 0—60°C. A reakcióban előnyösen oldószert is alkalmazunk. Az oldószer lehet víz vagy általánosan alkalmazott oldószerek, így éterek (például dioxán, tetrahidrofurán, dietil-éter), észterek (például etil-acetát, etil-formiát), halogénezett szénhidrogének (például kloroform, diklór-metán), szénhidrogének (például benzol, toluol, n-hexán) és amidok (például N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acétamid) önmagukban vagy elegyeik formájában. A reakció a kiindulási vegyülettől, a szulfonálószertől, a reakcióhőmérséklettől és az oldószertől függően néhány perctől néhány óráig terjedő idő alatt megy végbe. Bizonyos esetekben a reakció befejeződéséhez több napra van szükség. A reakció befejeződése után a terméket bármely ismert tisztítási és elválasztási módszerrel izolálhatjuk. Ilyen például az oldószeres extrakció, az átkristályosítás és a kromatográfia. A kapott reakcióelegyet magát is alkalmazhatjuk kiindulási anyagként a következő lépésben. A szulfonálás reakcióterméke a védőcsoport eltávolítása után adja a kívánt terméket. Az amino- és karboxil-védőcsoportok .bizonyos esetekben a szulfonálási reakció során távolíthatók el, ebben az esetben nincs külön szükség a védőcsoport-eltávolítási reakcióra. Az amino-védőcsoportot és a karboxil-védőcsoportot savval vagy bázissal vagy redukcióval távolíthatjuk el. Ha savat alkalmazunk a sav a védőcsoporttól, függően például szervetlen sav, így sósav, kénsav vagy foszforsav, vagy szerves sav, így hangyasav, ecetsav, trifluor-ecetsav, propionsav, benzolszulfonsav vagy p-toluolszulfonsav, továbbá savas ioncserélő gyanta lehet. A védőcsoport eltávolítására alkalmazott bázis a védőcsoporttól és egyéb körülményektől függően például szervetlen bázis —, igy alkálifém-hidroxid vagy -karbonát (például nátriumvagy kálium-hidroxid vagy -karbonát) vagy alkáliföldfém-(kalcium- vagy magnézium)-18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
