194875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karboxamido-guanidinek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194875 A találmány tárgya eljárás új karboxamido-guanidinek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Közelebbről a találmány piperidingyűrűhöz kapcsolódó triszubsztituált guanidinek előállítására vonatkozik. Még közelebbről a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletíí karboxamido-guanidinek előállítására, amelyeknek képletében R, és R2 egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatomot, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, trifluor-metil-, nitrovagy aminocsoportot képvisel, vagy R, és R2 együttesen alkilén-dioxi-csoportot jelent, R3 jelentése rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú cikloalkil-, aril-(rövidszénláncú alkil) - vagy rövidszénláncú alkenilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú cikloalkil-, aril-(rövidszénláncú alkil)-, rövidszénláncú alkenilvagy acilcsoport, vagy R3 és R4 együttesen egy, nitrogént és adott esetben más heteroatomot is tartalmazó, 3-7 tagú heterociklusos gyűrű alkilénláncát képviseli, A jelentése egyszerű kötés vagy -CH2- csoport, és B jelentése -CHOH- vagy -CO- csoport, vagy A jelentése -CHOH- vagy -CO- csoport, és B jelentése egyszerű kötés vagy -CH2- csoport. A találmány kiterjed az (I) általános képletíí vegyületek savaddíciós sóinak, elsősorban a farmakológiailag elviselhető savaddíciós sóinak előállítására is. Tekintettel arra, hogy a vegyületek legalább egy aszimmetriás szénatomot is tartalmaznak, rezolválás útján a vegyületek jobbra, illetve balra forgatható izomerjei is előállíthatok. Ezenkívül, a C = N kötés merevsége miatt a karboxamidocsoport az ezen kötés által meghatározott síknak vagy egyik vagy másik oldalán helyezkedhet el. Ebből következik, hogy szín-anti-izomeria is felléphet. Az említett izomerek fizikai módszerekkel elválaszthatók. A találmány tehát kiterjed az (I) általános képletű vegyületek optikailag aktív izomerjeinek, valamint szín- és anti-izomerjeinek előállítására. Az (I) általános képlet a karboxamido-guanidinek egyik lehetséges szerkezetét ábrázolja. Savas közegben a guanidinocsoport nitrogénjei protonálva lehetnek. Ennek következtében a találmány szerinti vegyületek mindkét tautomer formában, azaz imino-karboxamido-aminként és amino-karboxamido-iminként is előfordulhatnak. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói közül külön említésre méltók a hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, nitrátok, foszfátok, tioszulfátok, formiátok, acetátok, maleátok, fumarátok, benzoátok, 2,6- 2 1-diklór-benzoátok, cifrátok, tartarátok, metoxi-szalicilátok, 3,4,5-trimetoxi-benzoátok, vaníliátok, O-karbetoxi-sziringoátok, naftoátok, benzolszulfonátok, metánszulíonátok, izotionátok, nikotinátok, izonikotinátok, embonátok és glukóz-foszfátok. Az (I) általános képletben előforduló rövidszénláncú alkilcsoport 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport lehet, például metil-, etil-, izopropil-, szek-buti 1 -, terc-butil-, pentil-, neopentil- vagy n-hexil-csoport. A rövidszénláncú alkoxicsoport 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot jelenthet, így pl. metoxi-, etoxi-, izopropoxi-, terc-butoxi- vagy pentil-oxi-csoport lehet. Az acilcsoport 1-12 szénatomos szerves karbonsav maradéka lehet, például alkilkarbonsavból, aralkilkarbonsavból, cikloalkil-karbonsavból, arilkarbonsavból, vagy heteroaril-karbonsavból származhat. így például acetil-, butiril-, benzoil-, 3,4,5-trimetoxi-ben- ZOÜ-, ciklopropil-karbonil- vagy nikotinoil-csoport lehet. Az n és n’ értéke fontos szerepet játszik a farmakológiai tulajdonságok szempontjából. A találmány szerinti vegyületek aktivitásának erőssége és tartóssága szabályozható a molekula egyik vagy másik részén elhelyezkedő alkillánc hosszával. Ha R3 és R4 együttesen egy nitrogéntartalmú heterociklusos gyűrű alkilénláncát képviseli, akkor ezek aziridinil, azetidinil, pirolidinil-, piperidinil-, hexahidro-piperidinil-, tetrahidro-tiazinil-, hexametilén-imino-, heptametilén-imino-, morfolino-, piperazino-, alkilpiperazino-csoportot, hidroxi-alkil-piperazinovagy aciloxi-alkil-piperazino-csoportot jelenthetnek. A találmány szerinti vegyületek közül különösen megemlítendők — az (1A) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik, ahol n, értéke nullától 3-ig terjedő egész szám, és R,, R2, R3, R4 és n’ jelentése a fenti, — az (IB) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik, ahol n2 értéke nullától 2-ig terjedő egész szám, és R,, R2, R3, R4 és n’ jelentése a fenti, — az (IC) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik, ahol R,, R2, R3, R4 n’ és n2 jelentése a fenti, és különösen — 1- [2,3-dihidro- (4H) -( l,4-benzodioxin-2-il) - -metil] -4- (N-karboxamido-N’-metil-guanidinil)-piperidin, — 1- [2,3-dihidro- (4H) - (l,4-benzodioxin-2-il)-metil]-4-[(N-karboxamido-N’-metil]-guanidinil) -metil-piperidin, — 1 - [2,3-dihidro- (4H) - ( 1,4-benzodioxin-2-il) - -metil] -4- [(N-karboxamido-N’-allil-guanidinil) -metil] -piperidin, — 1- [2,3-dihidro-(4H) -1,4-benzodioxin-2-il) - -metil] -4- [ (N-karboxamido-N’-allil-guanidinil) -metil] -piperidin, 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
