194875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karboxamido-guanidinek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194875 I — 1- [(2,3-dihidro-(4FI)-l,4-benzodioxin-2-il)-metil] -4- [ (N-karboxamido-N’-trimetil-propil-guanidinil) -metil] -piperidin, — 1- (2,3-dihidro-(4H)-l,4-benzodioxin-2-il)-metil] -4- (N-karboxamido-N'-ciklopropil-guanidinil) -metil-piperidin, — 1- [(2,3-dihidro-(4H)-l,4-benzodioxin-2-il)-metil] -4- [ (N-karboxamido-N’-morfolino-guanidinil) -metil] -piperidin. A találmány szerinti vegyületek jelentős farmakológiai tulajdonságokkal, éspedig a központi idegrendszerre kifejtett enyhe szedatív hatással társuló hipertenzív aktivitással rendelkeznek. Magas aktivitásuk következtében az (1) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik humán vagy állatgyógyászatban a hipertenziós állapotok kezelésére alkalmasak. Erre a célra parenterális, orális, rektális vagy nyelv alá helyezhető gyógyszerkészítmények formájában alkalmazhatók. A gyógyszerkészítmények hatóanyagként legalább egy (1) általános képletű vegyületet vagy annak savaddíciós sóját tartalmazzák inert nem-toxikus farmakológiailagelfogadható hordozóanyaggal összekeverve. A találmány szerinti eljárással készült gyógyszerkészítmények lehetnek bevonattal ellátott vagy el nem látott tabletták, kapszulák, lágy zselatin kapszulák, drazsék, többmagvú tabletták, cseppek, iható oldatok vagy szuszpenziók, több adagot tartalmazó flakonok vagy öninjektálható fecskendők, injektálható oldatok vagy szuszpenziók, kúpok vagy nyelv alá helyezhető tabletták. A találmány szerinti eljárással készült gyógyszerkészítmények további hatóanyagokat is tartalmazhatnak, amelyek hasonló hatással, komplementer hatással vagy szinergetikus hatással rendelkeznek. Tartalmazhatnak továbbá diuretikus hatású tiazidin- vagy triamino-pteridin-származékot vagy ß-blokkoló-szert, pl. propranololt, pindololt vagy atenololt. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények napi adagja széles határok között változhat, és függ az adagolás módjától, a kezelt beteg korától, és a hipertenziós állapot tartósságától. Felnőtt esetén az adag általában 0,1 és 50 mg közötti hatóanyagtartalmú adagolási egységekben 0,1 és 150 mg/nap közötti mennyiségben történhet. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előnyösen 0,1-25 mg (I) általános képletű vegyületet vagy savaddiciós sóját tartalmazhatnak hatóanyagként adagolási egységenként. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében ügy lehet előállítani, hogy egy (II) általános képletű ciano-guanidint, ahol R,, R2, R3, R4, A, B, n és n’ jelentése a fenti, savasan hidrolizáljuk, és a kapott (1) általános képletű vegyületeket kívánt esetben — szerves vagy szervetlen sav adagolásával sóvá alakítjuk, 3 — egy optikailag aktív sav alkalmazásával kisózva optikailag aktív izomerje formájában rezolváljuk, vagy — ha R4 hidrogénatomot képvisel, egy karbonsav funkciós származéka segítségével acilezzük, és így olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol R4 jelentése acilcsoport. A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja értelmében a cianocsoport hidrolízisét szobahőmérsékleten, koncentrált ásványi sav, pl. kénsav segítségével, hidrogén-halogenid, pl. sósav vagy perklórsav jelenlétében végzett hevítéssel végezzük. Ebben a lépésben polikarbonsav-típusú gyantákat vagy poliszulfonsav típusú gyantákat, melyeket NALFION néven forgalmaznak, szintén alkalmazhatunk. Az (I) általános képletű vegyületek rezolválását egy optikailag aktív sav segítségével végzett kisózással végezhetjük. Erre a célra alkalmas pl. d-borostyánkősav, di - benzoil-d-borostyankősav, N,N-dietil-d-borostyánkősav, pimarinsav, abietinsav, d-kamfoszulfonsav, optikailag aktív naftalin-dioxi-foszfonsav vagy glükóz-1-foszforsav. Az R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek acilezését karbonsavak funkciós származékával, úgymint savhalogenidekkel, savanhidriddel, dialkil-karbodiimiddel vagy dicikloalkil-karbodiimiddel alkotott vegyesanhidriddel végezzük acilezést elősegítő szer jelenlétében vagy anélkül. Acilezést elősegítő szerként használható például hidroxi-benzotriazol-karbonil-diimidazol, 4-dimetil-amino-piridin, piridin, hexametil-foszfor-triamid. A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű ciano-guanidineket úgy állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletű 4-amino-piperidint — ahol Rt, R2 n és n’ jelentése a fenti — egy ciano-iminező reagenssel reagáltatjuk. Ciano-iminező reagens lehet — egy (IV) általános képletű alkil-(ciano-imino) -izoditio-karbonát — ahol R5 és R6 rövidszénláncú alkilcsoport — vagy — egy (V) általános képletű vegyes alkil— (ciano-imino) -izotiokarbonát — ahol R6 és R6 jelentése a fenti. Ily módon egy (IV) általános képletű izotiokarbamidot vagy izokarbamidot kapunk, ahol R,, R2, R5, n és n’ jelentése a fenti, és Z jelentése oxigén- vagy kénatom. A kapott (IV) általános képletű vegyületet tovább kondenzáltatjuk egy (VII) általános képletű primer vagy szekunder aminnal, és így a (II) általános képletű vegyületekhez jutunk. A következő példákkal a találmány szerinti eljárást szemléltetjük. 1. példa 1- [2,3-dihidro- (4H) - ( 1,4-benzodioxin-2- -iI) -metil] -4- [ (N-karboxamido-N' - metil)-guanidinil] -piperidin 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
