194874. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-pirrolidin-2-onok 1-(2-pirpmidinil-piperazinil származékainak és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194874 Az (1) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóikat a gyógyászatban általában valamely gyógyszerészeti vivőanyaggal elkészített gyógyszerkészítmény alakjában alkalmazzuk. Az ilyen célokra alkalmas gyógyszerkészítmények legalább egyfajta (I) általános képletű hatóanyagot tartalmaznak kisebb vagy nagyobb mennyiségben, általában 95 tömeg %-tói 0,5 tömeg %-ig terjedő mennyiségi arányban, valamely (vagy többféle) szilárd, félszilárd vagy folyékony vivőanyag vagy hígítószer, továbbá adott esetben a gyógyhatás szempontjából közömbös, nem toxikus és gyógyszerészeti szempontból elfogadható töltőanyag és/vagy segédanyag kíséretében. A gyógyszerkészítményeket előnyösen adagolási egységek, vagyis fizikailag különálló, előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmazó egységek alakjában készítjük el. Az adagolási egység az egyszeriadagot vagy esetleg annak többszörösét vagy például felét, egyharmadát vagy ennél is kisebb részét tartalmazhatja. Előnyösen olyan mennyiségű hatóanyagot alkalmazunk egy adagolási egységben, amely elegendő ahhoz, hogy egy vagy több ilyen adagolási egység beadásával a kívánt gyógyászati hatás elérhető legyen. Az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények kívánt esetben valamely más (nem szinergetikus hatású) gyógyszer-hatóanyagot is tartalmazhatnak. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények adagolási egységenként célszerűen 0,1-1,0 g hatóanyagot tartalmazhatnak és a szokásos gyógyszeralakokban, tehát tabletták, pilulák, kapszulák, porok, vizes vagy olajos szuszpenziók, szirupok, elixirek vagy vizes oldatok alakjában készíthetők el. Orális beadás céljaira szolgáló készítmények előnyösen tabletták vagy kapszulák alakjában készíthetők el, a szokásos segédanyagok, mint kötőanyagok (például szirup, akácia, zselatin, szorbit, tragakanta vagy polivinil-pirrolidon) töltőanyagok (például laktóz, szacharóz, kukoricakeményítő, kalcium-foszfát, szorbit vagy glicin), simítószerek (például magnézium-sztearát, talkum, polietilén-glikol vagy szilícium-dioxid) a szétesést elősegítő adalék ( például keményítő) és nedvesítőszer ( például nátrium-lauril-szulfát) alkalmazásával. Az (I) általános képletű vegyületeket oldat vagy szuszpenzió alakjában tartalmazó gyógyszerkészítmények elkészítéséhez a szokásos gyógyszerészeti vivőanyagok alkalmazhatók, így parenterális beadás céljaira vizes oldatokat (intravénás injekciókhoz) vagy olajos szuszpenziókat (intramuszkuláris injekciókhoz) készítünk. A kívánt tisztaságú, stabilitású és parenterális beadásra alkalmas készítmények előállítása oly módon történhet, hogy vízben vagy például többértékű alifás alkoholban, mint glicerinben, propilén-glikol-9 6 ban, polietilén-glikolban vagy ezek elegyében 0,1 tömeg % és 10 tömeg % közötti menynyiségű hatóanyagot oldunk. Polietilén-glikoE ként nem illékony, általában folyékony, vízben és a szerves folyadékokban egyaránt oldódó, körülbelül 200 és 1500 közötti molekula tömegű polietilén-glikolok elegyét alkalmazhatjuk. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik, valamint az ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a konkrét kiviteli példákra korlátozva. A példákban megadott hőmérséklet-értékek. Celsius-fokokban értendők. A példákban megadott magmágneses rezonancia-színkép-értékek a Ô kémiai eltolódásokat mutatják 1 rész/1 000 000 rész (ppm) értékekben, tetrametil - szilán (TMS) referencia - standardra vonatkoztatva. A proton-NMR spektrális adatoknál a különböző eltolódásokra megadott viszonylagos felület-értékek megfelelnek az adott molekulabeli funkciós egység hidrogénatom-számának. Az eltolódások multiplicitás szempontjából való természetét széles szingulett (bs), szingulett (s), multiplett (m), dublett (d), dublettek dublettje (dd) vagy kvadruplett (q) alakjában adjuk meg. A további alkalmazott rövidítések: (DMSO-d6 (deutero-dimetil-szulfoxid), CDCI3 (deuterokloroform), egyébként csak a szokásos rövidítéseket alkalmazzuk. Az infravörös spektrum-adatok (IR) csupán a funkcionális csoportok azonosítására alkalmas hullámszámokat (cm“1) tartalmazzák. Az infravörös spektrum-adatok meghatározása során kálium-bromidot (KBr) alkalmaztunk hfgítószerként. Az elemzési adatokban szereplő százalékok tömeg%-ban értendő. Az alábbi 1. és 2. pél'da a találmány szerinti eljárás köztitermékeinek előállítási módját szemlélteti. 1. példa l-Pirimidin-2-il-piperazin (lile) 100 g (1,16 mól) vízmentes piperazin es 58 g (0,47 mól) natrium-karbonát 465 ml vízzel készített meleg (körülbelül 50°C hőmérsék letű) oldatához keverés közben, kis részletekben, körülbelül 1 óra alatt 53 g (0,46 mól) 2-klór-pirimidint adunk. A reakcióelegy hőmérsékletét eközben külső hűtéssel 50°C és 65°C között tartjuk. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet további 1 óra hosszat keverjük 50-65°C hőmérsékleten, majd lassan, 2 óra alatt 35°C-ra hagyjuk lehűlni. Az elegyet ezután leszűrjük az 1,4-dipirimidinil-piperazin eltávolítása céljából, majd a szürletet 350-350 ml kloroformmal többször extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk; maradékként 62 g olajos szilárd terméket (az elméleti hozam 82 %-a) kapunk, amelyet kívánt esetben desztillálássa 1 tisz-10 5 10 15 20 25 30 35 4C 45 50 55 60 65
