194874. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-pirrolidin-2-onok 1-(2-pirpmidinil-piperazinil származékainak és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 194874 títünk (forráspont 266 Pa nyomáson 118- -120°C) vagy sóvá alakítjuk át. 2. példa 2- [4- (2-Pirimidinil) -1-piperazinilj -etán-amin (Illb) 38,1 g (Q,15 mól) N-(bróm-etil)-ftálimid, 24,6 g (0,15 mól) 1-pirimidin-2-il-piperidin (előállítva az 1. példa szerint), 20,7 g (0,15 mól) porított kálium-karbonát és 1,5 g kálium-jodid elegyét 450 ml acetonitrilben mágneses keverővei történő keverés közben 16 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet forrón leszűrjük és a szürletet hűtőszekrény-hőmérsékletre lehűtjük. A képződött kristályos csapadékot szűréssel elkülönítjük; 21,4 g fehér szilárd terméket kapunk. A szűrlet részleges bepárlása útján további termék kristályosodik ki, ezt izopropanolból átkristályosítjuk és egyesítjük az első termék-generációval, így 26,1 g (51%). összhozammal kapjuk a ftálimid-származék köztiterméket, amely 119-122°C-on olvad. A kapott 26,1 g (0,077 mól) köztitermék és 5,9 ml 99%-os hidrazin - hidrát elegyét 210 ml etanolban,keverés közben 16 óra hoszszat forraljuk visszafolyató hűtő'alatt. A kapott reakcióelegyet lehűlés után leszűrjük és vákuumban bepároljuk, majd az így kapott szilárd maradékot 20 ml vízzel és 75 ml kloroformmal eldörzsöljük. A vizes fázist 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal erősen meglűgosítjuk, a szerves oldószeres fázist elkülönítjük és vizes fázist kloroformmal többször extraháljuk. Az egyesített kloroformos fázisokat vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk; sárga olajszerű maradékot kapunk és ezt golyóscsöves desztillációval, 26,6 Pa nyomáson tisztítjuk. Ily módon 7,9 g cím szerinti terméket ( az elméleti hozam 50%-a) kapunk. A következő példák az (I) általános képletű vegyületek előállítási módját szemléltetik, 3. példa l-{ [4- (2-Pirimidinil) -1 -piperazinilj -metil}-2-pirrolidinon; A/módszer 13,6 g (0,6 mól) 2-pirrolidinon, 26,2 g (0,16 mól) l-pirimidin-2-il-piperazin, 19,6 g (0,65 mól) paraformaldehid és 420 ml etanol elegyét keverés közben 16 óra hosszat forraljuk visszafolyatás alkalmazásával. A kapott oldatot forrón leszűrjük, majd lehűtjük és hűtőszekrényben állni hagyjuk; a kapott kristályos csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd etanolból kétszer átkristályosítjuk. 19,5 g cím szerinti terméket (az elméleti hozam 47%-a) kapunk, 161-163°C-on olvadó fehér szilárd termék alakjában. Elemzési adatoka Cl3H19N50képlet alapján számított értékek: C 59,75%, H 7,33%, N 26,80%; talált értékek: C 59,73%, H 7,38%, N 26,88%. NMR (CDCI3) : 2,00 (2, m); 2,39 (2, t, 7,0 Hz) ; 2,57 (4, m) ; 3,49 (2, t, 6,8 Hz) ; 3,81 (4, m);4,02 (2, s); 6,43 (1, t, 4,8 Hz); 8,27 (2, d, 4,8 Hz). IR (KBr): 795, 980, 1000, 1280, 1365, 1515, 1545, 1585, 1675, 2780, 2800, 2910 és 2950 cm 4. példa 5-Metil-1-{[4-(2-pirimidinil) - 1 - piperazinil] - metili-2-pirrolidinon - hidroklorid Ezt a vegyületet a 3. példában* leírthoz hasonló módon állítjuk elő. A nyers termékként kapott bázis 13,3 Pa nyomáson 190-200°C forráspontú olaj, amelyet azután etanolos hidrogén-klorid-oldattal való reagáltatás útján hidroklorid-sóvá alakítunk át. A kapott nyers hidrolkoridot etanolból átkristályosítjuk, í-gy 68%-os hozammal kapjuk a 188- 190°C-on olvadó fehér szilárd terméket. Elemzési adatok: a C)4H2iN5O.HCl képlet alapján számított értékek: C 53,93%, H 7,11% N 22,46%; talált értékek: C 53,64%, H 7,04%, N 22,49%. 5. példa 1 -{(2-Klór-fenil)- [4 - (2.- pirimidinil) - 1- -piperazinil] -metilj-2-pirrolidinon 4,25 g (0,05 mól) 2-pirrolidinon, 8,2 g (0,05 mól) l-pirimidin-2-il-piperazin és 7,05 g (0,05 mól) 2-klór-.benzaldehid 200 ml toluolíal készített oldatát keverés közben 16 óra hosszat forraljuk, az eközben képződő víz azeotropos eltávolítására szolgáló Dean-Stark-féle csapdával felszerelt visszafolyató hűtő alatt. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároljuk; maradékként 16,2 g cím szerinti \együletet (az elméleti hozam 87%-a) kapunk, amely etanolból történő átkristályósítás után 166-l77°C-on olvadó fehér kristályokat képez. Elemzési adatok: a C19H22C1N50 képlet alapján számított értékek: C 61,37%, H 5,96%, N 18,63%, Cl 9,53%; talált értékek: C 61,00%, H 6,15%, N 18,75%, Cl 9,32%. NMR (CDCI3) : 1,92 (2, m); 2,42 (2, m); 2,55 (4, m); 2,86 (1, m); 3,31 (1, m); 3,85 (4, m) ; 5,84(1,s); 6,47 (1, t, 4,7 Hz) ; 7,32 (3, m); 7,80 (1, m); 7,28 (2, d, 4,7 Hz). 12 IR (KBr): 770, 795, 980, 1260, 1360, 1450, 1500, 1545, 1585, és 1690 cm*1. 6. példa 1 -{(3-Klór-fenil)- [4-(2 - pirimidinil) - 1- -piperazinil] -metil)-2-pirrolidinon Ezt á vegyületet az 5. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő, 3-klór-benzaldehtdnek a 2-klór-benzaldehid helyett történő alkalmazásával. A kapott nyers terméket ciklohexánból átkristályosítjuk, így 62%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, 136-138,5°C-on olvadó fehér por alakjában. Elemzési adatok: a C19H22C1N50 képlet a‘apján 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
