194874. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-pirrolidin-2-onok 1-(2-pirpmidinil-piperazinil származékainak és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194874 emlékezethiánya azt mutatja, hogy az (ECS-kezelés amnéziát okozott és ez nyilvánul meg a patkánynak a teszt során mutatott viselkedésében. A vizsgált vegyület beadása gátolhatja az ECS által okozott amnézia kialakulását; a vegyület ezirányú hatásosságát az bizonyítja, hogy a „gyakoroltatás 4- ECS” után Ù4 órával az állatoknak a szigetelt lapról való lelépésig mutatkozó késlekedése a vegyülettel kezelt állatoknál szignifikánsan hosszabb idejű, mint a csupán kontroli-oldattal kezelt állatoknál. A fent felsorolt tesztek során a vizsgált vegyületek által mutatott farmakológiai profil azt bizonyítja, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek gyógyászatiig is hatásosaknak Ígérkeznek a felismerőképesség javítására; a vegyületek által mutatott EEG kép összhangban áll a központi idegrend szerre gyakorolt enyhe stimuláló hatással; i 1 le tőleg a vegyületek EEG-profilja minőségileg hasonló a standard nootrop szerként ismert aniracetaméhöz. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek jellegzetes képviselői az idős patkányokkal végzett Y-útvesztő tesztben az állatok tanulóképességének szignifikáns megnövekedését és a normális korú patkányoknál az ECS-kezelés által kiváltott amnézia megelőzését okozták. Emellett úgy látszik, hogy ezek a vegyületek szelektív hatásúak annyiban, hogy az említett hatás mellett csak kevéssé vagy elhanyagolható mértékben mutattak hatásosságot az egyéb központi idegrendszeri hatások kimutatására szolgáló tesztekben. A találmány szerinti eljárással előállítható legelőnyösebb (1) általános képletű vegyület (amely R' és R* helyén egyaránt hidrogénatomot, X helyén pedig kémiai kötést tartalmaz) patkányon az aniracetam referencia-vegyületéhez hasonló EEG-profilt mutat, de erősebb hatású, mint az aniracetam. E vegyületnek az aniracetamhoz viszonyítva nagyobb hatásosságát idős patkányokon az Y-útvesztő teszttel is kimutattuk; ez a teszt jól értékelhető modellt nyújt az állatok viselkedésének értékelésére. A fent ismertetett teszttelési módszerekkel a találmány szerinti vegyületek egyes jellemző képviselőivel az alábbi farmakológiai kísérleti eredményeket kaptuk; a) A kondicionált kikerülési (CAR) tesztben az 1 - {2-{4 - (2 - pirimidinil)-1-piperazinil] -étil}-2-pirrolidinon-hidroklorid-hidrát (op. 185-187°C) patkányon orális beadás esetén 52,6 mg/kg ED50-értéket mutat. b) A trifluoperazinnal kiváltott katalepszia visszafordítási tesztben ugyanez a vegyület patkányon, orális beadás esetén 12,9 mg/ /kg ED50-értéket mutatott. c) Az EEG-tesztben, patkányon, orális beadással a fenti vegyület 10,0 mg/kg adagban, az 5-metil-1-{ [4- (2-pirimidinil) -1 -piperazinil] -metil}-2-pirrolidinon-hidroklorid (op. 188-Í90°C, boml.), valamint az l-{[4-(2-piri.midinil) -1 -piperazinil]-etil}-2-pirrolidinon - hid -7 roklorid (op. 161-163°C) 100 mg/kg adagban mutatott az aniracetam referencia vegyületével egyező vagy azt meghaladó aktivitást, míg az I- [(2-oxo-1 -pirrolidinil)-acetil] - -4-(2-pirimidinil)-piperazin-2-propanolát (op. 185-187°C) valamivel gyengébb aktivitású volt. d) Az ECS-amnézia megelőzési tesztben patkányon az l-{ [4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-metil)-2-pirrolidinon 10 mg/kg, az 1- -{(3-klór-fenil) - [4-(2-pirimidinil) -1 - piperazinil] -metil}-2-pirrolidinon pedig 25,0 mg/kg s.c. adagban mutatott határozott aktivitást. összefoglalólag megállapítható, hogy a találmány szerinti vegyületek nootrop tulajdonságúak és így különösen alkalmasak a felismerőképesség javítását célzó gyógykezelésre. Ez a gyógykezelés oly módon történhet, hogy a fenti meghatározásnak megfellelő (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóik hatásos adagját adják be a kezelendő embernek vagy emlős állatnak. Az (1) általános képletű vegyületek beadási és adagolási módja ugyanolyan lehet, mint a referencia-vegyületként már említett piracetam esetében, vö.: Reisberg és munkatársai, Drug Development Research 2, 475-480 (1982); Weng és munkatársai, Rational Drug Therapy 17 (5), 1-4 (1983); Reisberg és munkatársai, „Psvchopathalogy in the Aged, Cole és Barrett kiadása, Raven Press, New York, 1980., 243- 245 old. Az adagolás mértékét és módját azonban minden esetben gondosan a körülményekhez kell szabni,az orvos szakmai Ítélőképessége alapján, a kezelendő személy vagy állat korát, testsúlyát és állapotát,az adagolás módját, valamint a mentális gyengülés természetét és mértékét is figyelembe véve; így a napi adag körülbelül 0,1 g és 10 g között, előnyösen 0,5 g és 5 g között lehet orális beadás esetén. Egyes esetekben kielégítő therápiás hatás érhető el kisebb adagokkal is, míg más esetekben nagyobb adagok alkalmazása is szükséges lehet. Amint ez a klinikai farmakológiában járatos szakember számára nyilvánvaló, az (I) általános képletű vegyület szükséges napi adagja egyszerre vagy a nap folyamán több rész-adagra elosztva is beadható. Az (I) általános képletű vegyületekkel vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóikkal való kezelés orális, rektális vagy parenterális (tehát intramuszkuláris, intravénás vagy szubkután úton történhet.. Általában előnyös az orális úton történő beadás, figyelembe veendő azonban, hogy ilyen űton nagyobb adag szükséges ugyanolyan hatás elérésére, mint parenterális beadás esetén. A helyes klinikai gyakorlatnak megfelelően, a találmány szerinti vegyületek beadása olyan koncentráció-szinten eszközlendő, amely elegendő a kívánt nootrop hatások kifejtésére anélkül, hogy káros vagy nem kívánatos mebékhatások fellépését idézné elő. 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
