194874. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-pirrolidin-2-onok 1-(2-pirpmidinil-piperazinil származékainak és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 194874 például acetonitrilben tionil-kloriddal ciklizálunk és így az ugyancsak az (I) általános képlet szűkebbkörű esetét képező (Ib) általános képletnek megfelelő szerkezetű, X helyén -CH2- csoportot tartalmazó terméket kapjuk. A fenti c) eljárást az 1. reakcióvázlat második lapján bemutatott „C. módszer" szemlélteti, amely szerint egy (IIc) általános képletű pirrolidin-ecetsavésztert reagáltatunk (lile) képletű l-pirimidin-2-il-piperazinnal, és így az (1c) általános képletnek megfelelő szerkezetű, X helyén -CO- csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyülethez jutunk. Végül a fenti d) eljárás szerint — amelyet az 1. reakcióvázlaton ugyancsak bemutatott „D. módszer“ szemléltet — a (IIc) általános képletnek megfelelő pirrolidinon-ecetsavésztert az 1 -pirimidin-2-iî-piper azin ( 111 b ) általános képletű alkil-amino-származékával reagáltatjuk, és így az (Id) általános képletnek megfelelő szerkezetű, X helyén -CO-NH-(CH2)2- csoportot tartalmazó (I) általános képletű terméket kapjuk. Az (1) általános képletű vegyületeknek a fenti A., B., C. vagy D. módszerrel előállítása során ismert és a kémiai irodalomban részletesen leírt eljárási műveleteket alkalmazunk. E módszerek példáit, a megfelelő kiindulási anyagok szintézisének a leírásával, az alábbiakban ismertetni fogjuk. A fent leírt módszerek egyes kiindulási anyagai szintén ismert és a kereskedelemben is beszerezhető vegyületek, mint például a (II) általános képletnek megfelelő vegyületek, valamint az R2CHO általános képletű aldehidek, így ezek előállítási módjának részletes leírására nincs szükség. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek;fokoz zák az ember és az emlős állatok emlékező és tanuló képességét.Ebből a szempontból ezek a vegyületek állatkísérletben patkányon olyan kortikális EEG diagramokat mutatnak, amelyek enyhe központi idegrendszeri stimulációnak felelnek meg és hasonlóak az aniracetam nootrop szerrel (amelyet összehasonlításul alkalmaztunk) kapott diagramokhoz. Egyes ilyen vegyületeket állatkísérletekben, az Y-utas próbában is alkalmaztunk idős patkányokon; azt tapasztaltuk, hogy a vizsgált vegyületek növelik az állatok tanuló képességét ebben a kísérletben. Alkalmaztunk más kísérleti módszereket is a vegyületek központi idegrendszeri hatásainak meghatározására. Azt tapasztaltuk, hogy ezek a vegyületek másfajta központi idegrendszeri hatásokat nem mutatnak és így előnyös szelektív hatású szereknek mutatkoznak. A találmány szerinti vegyületek különböző hatásainak értékelésére és a vegyületek ennek megfelelő osztályozására az alább ismertetett in vivo teszteket alkalmaztuk. 1. In vivo tesztek, az (I) általános képletű vegyületek hatásainak értékelésére 1. Kondicionált kikerülési reakció (CAR), a szer trankvi 1 lizáló aktivitásának mérésére, 4 gyakoroltatott, koplaltatott patkányokon, az elektromos sokk kikerülési reakciójának gyengülése alapján; vö.: Albert, Pharmacologist 4, 152 (1962); Wu és munkatársai, J. Med. Chem. 12, 876-881 (1969). 2. Katalepszia visszafordítása, patkányon, a neuroleptikus szer által előidézett katalepszia visszafordítása szempontjából mutatott hatás mértékeként. 3. Vogel-féle konfliktus-ellenes teszt, a szer lehetséges anxiolitikus aktivitásának mérésére; a kísérlet során azt vizsgálják, hogy növeli-e a szer a szomjas patkány víz után való nyaldosását az állat elektrosokkal szembeni averziójának elnyomása útján. 4. EEG: ez kvantitatív teszt, amellyel meghatározhatók a központi idegrendszerre ható .vegyületek különféle hatásai, a vegyületek EEG-profiljának különböző standard referencia-vegyületek EÉG-profiljával való összehasonlítása útján. 5. Az útvesztő-tesztben való tanulás idősebb patkányoknál: az idős (körülbelül 24 hónapos korú) patkányokat 24 óra hosszat éheztetik az Y-alakű útvesztőben való gyakoroltatás megkezdése előtt. A gyakoroltató kísérlet során az Y-útvesztő mindkét ágának végén táplálék-pasztillákat helyezünk el a cél-dobozokba. A patkány az Y-útvesztő bármelyik ágát választhatja, hogy táplálékhoz jusson. Ha valamelyik ágat választotta, akkor a patkányt visszatartják a választott ágban |s engedik, hogy rágcsálja a jutalom-táplálékot. Közvetlenül ezután beadják a patkánynak a vizsgálandó vegyület kívánt adagját. A döntő kísérlet 24 óra múlva következik; a patkányokat éjjelen át megint koplaltatják, majd az útvesztőbe helyezik az állatot. Ekkor azonban egyik cél-dobozba sem helyeznek táplálékot. Helyes reakcióként azt regisztrálják, ha a patkány újból az előző napon választott ágba lép be. A patkánynak a kiindulási doboztól a cél-dobozig való haladása során mutatott késlekedését stopperórával mérik. 6. Az ECS által kiváltott amnézia megelőzése: ennek a tesztnek a gyakorlási szakaszában beadják az állatoknak a vizsgálandó vegyületet, illetőleg a hatóanyag nélküli kontroli-oldatot és 30 perccel később egy elektromos áram alá helyezett rácson levő szigetelt !apra helyezik az állatot. Ha az állat lelép erről a lapról, a lábán elektromos sokkot szenved mindaddig, míg vissza nem mászik a szigetelt lapra. Ha 24 óra múlva ismét a szigetelt lapra helyezik az állatot (retenciós teszt), a kontroli-patkányok nem lépnek le a lapról, hanem a biztonságos helyen maradnak, ami arra mutat, hogy emlékeznek az előző napi kellemetlen tapasztalatra. Azok a patkányok, amelyek ECS-kezelésben részesültek (50 mA, 400 Msec ideig, szaruhártyaelektródon keresztül) (közvetlenül a gyakoroltatás után, majd 24 óra múlva vizsgálták őket a fenti módon, sokkal hamarább léptek :e a szigetelt lapról, mint a kontroli-állatok. \z ECS-kezelésben részesített patkányok ilyen 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
