194874. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-pirrolidin-2-onok 1-(2-pirpmidinil-piperazinil származékainak és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194874 államokbeli szabadalmi leírás, kiadva 1983.12.13. által leírt és a (9) képletnek megfelelő szerkezetű,valamint a Weber és társai £4 216 216. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, kiadva 1980.08.05.) által leírt és a (10) általános képletnek megfelelő szerkezetű vegyületek, amelyek sem laktám-gyűrűt, sem 2-pirímidinil-csoportot nem tartalmaznak. összefoglalólag tehát megállapítható, hogy az eddigi irodalomban ismertetett nagyszámú analóg vegyület egyike sem hasonló a találmány szerinti új pszichogeriatriai gyógy hatású vegyületekhez. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek a csatolt rajz szerinti (I) általános képletnek felelnek meg; ebben a képletben R1 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot, R2 hidrogénatomot, vagy egy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, triíluor -metil vagy cianocsoporttal helyettesített fenilcsoportot, X kémiai kötést, -C-, -CH2- vagy -C-NH-CH2-I I O O-CH2- csoportot képvisel. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek hatóanyagként alkalmazhatók főként öregkori demenciás állapotok gyógykezelésére alkalmas geriátriái gyógyszerkészítményekben. Számos ilyen vegyület a farmakológiai vizsgálatok során az agyműködést javító és/vagy enyhe központi idegrendszeri stimuláló hatást is mutatott. Ezeket a hatásokat EEG (elektroenkefalográfiai) vizsgálatokkal, valamint a patkányon ECS által kiváltott amnézia megelőzése alapján és idős patkányokon végzett labirintus-tesztekkel igazoltuk. Az előnyös (I) általános képletű vegyületek R1 és R2 helyén hidrogénatomot tartalmaznak; a különösen előnyös (I) általános képletű vegyület X helyén kémiai kötést tartalmaz. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati alkalmazása céljaira egyes esetekben előnyösebbek lehetnek a gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sók, vagyis az olyan sók, amelyek anionja nem idéz elő szignifikáns toxikusságot vagy nem befolyásolja a szerves kation farmakológiai aktivitását. Az ilyen savaddíciós sók általában az (I) általános képletnek megfelelő bázisnak a kívánt szerves vagy szervetlen savval, előnyösen oldatban lefolytatott reagáltatása, vagy bármely más szokásos és a szakmabeliek által ismert módszer alkalmazása útján állíthatók elő. Az ilyen savaddíciós sók előállítására alkalmas szerves savak példáiként a maieinsav, ecetsav, borkősav, propionsav, fumársav, izetionsav, borostyánkősav, embonsav, pivalinsav és hasonlók, az alkalmazható szervetlen savak példáiként a hidrogén-halogenidek, mint a sósav, hidrogén-bromid vagy hidrogén-jodid, továbbá a kénsav, foszforsav és hasonlók említhetők. 3 Az (I) általános képletű vegyületek és sóik a találmány értelmében az alábbi szintézis-módszerekkel állíthatók elő: a) az X helyén kémiai kötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületek — ahol R' és R2 jelentése a fentivel egyező — előállítása esetén valamely A helyén -NH csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet — ahol R1 jelentése egyezik a fent megadottal — és a B helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet egy R2CHO általános képletű aldehiddel — ahol R2 jelentése a fentivel egyező — reagáltatunk; vagy b) az X helyén -CH2- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek — ahol R1 és R2 jelentése a fentivel egyező — előállítása esetén valamely A helyén oxigénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet — ahol R1 jelentése a fentivel egyező — egy B helyén H2N-CHR2-CH2- csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, és a kapott köztiterméket tionii-kloriddal ciklizáljuk, vagy c) az X helyén -CO- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek — ahol R1 és R2 à fenti jelentésűek — előállítása esetén valamely A helyén >N-CHR2-COOMe csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet — ahol R1 és R2 jelentése a fentivel egyező — a B helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk; vagy d) az X helyén -CO-NH-(CH2)2- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek — ahol R1 és R2 jelentése a fentivel egyező — előállítása esetén valamely A helyén }N-CHR2-COOMe- csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet — ahoi R1 és R2 jelentése a fentivel egyező — egy B helyén H2N-CH2-CH2- csoporíot tartalmazó (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk; és kívánt esetben a kapott (I) általános képIfetü vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. A fenti a) eljárást vázlatosan a csatolt rajz szerinti 1. reakcióvázlaton bemutatott „A. módszer“ szemlélteti. A reakcióvázlaton R‘ és R2 jelentése egyezik a fentebb megadottal. Az „A. módszer“ szerinti eljárásban a (Ha) általános képletű, adott esetben R'-helÿettesitett 2-pirrolidont formaldehiddel,illetőleg az R2 szubsztituenst tartalmazó aldehiddel és a (lile) képletű l-pirimidin-2-il-piperazinnal kondenzáljuk, és így a szűkebbkörű (la) általános képletnek megfelelő szerkezetű, X helyén egyszerű kémiai kötést tartalmazó (I) általános képletű terméket kapjuk. A fenti b) eljárás szerint — amelyet az 1. reakcióvázlaton a „B. módszer“ szemléltet — a (Ilb) általános képletű gamma-butirolaktont az 1-pirimidin-2-il-piperazin (Illb) általános képletű amino-alkil-származékával reagáltatjuk, amikoris egy (IV) általános képletű gamma-hídroxiamid köztitermék kelet kezik, amelyet azután alkalmas oldószerben, 4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
