194874. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-pirrolidin-2-onok 1-(2-pirpmidinil-piperazinil származékainak és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194874 A találmány tárgya eljárás új, bioaktív hatású és gyógyszerként alkalmazható heterociklusos vegyületek, közelebbről megjelölve olyan 1,4-diszubsztituált piperazinszármazékok előállítására, amelyekben az egyik szubsztituens egy pirimidin-2-il-gyűríí, a másik pedig egy hídként szereplő csoport útján a piperazingyűrű másik nitrogénatomjához kapcsolódó l-pírfolidin-2-on gyűrűs csoport. Ezek az új vegyületek a gyógyászatban különféle öregkori demenciák és hasonló szenilitási állapotok gyógykezelésére alkalmazhatók. A különféle öregkori demenciák klinikai vonatkozásai, valamint az ezekkel járó geriátriái problémák jól ismertek a szakmabeliek - előtt. Az ilyen öregkori rendellenességek különféle gyógyszeres kezelési lehetőségei ma is kutatás tárgyát képezik. Az ilyen célra alkalmazott gyógyszerek egyik csoportját az úgynevezett nootrop szerek képezik; egyes ilyen szereknek az Alzheimer-kór néven ismert betegségben szenvedők kezelésére való alkalmazhatósága jelenleg is klinikai vizsgálatok tárgyát képezi. (Az Alzheimer-kór az idősebb korban viszonylag gyakran fellépő központi idegrendszeri kóros állapot). A jelenleg klinikai vizsgálatok alatt álló ilyenfajta gyógyszerek a csatolt rajz szerinti (1) általános képletnek megfelelő N-helyettesített 2-pirrolidinon-származékok sorába tartoznak; a fontosabb ilyen (1) általános képletű szerek az alábbi szubsztituenseket tartalmazzák; a: X = H; R = -CH2CONH2 (piracetam) b: X = OH; R = -CH2CONH2 (oxiracetam) c: X = H; R = -CH2CONH(CH2)2N[CH/ /(CH3)2]2 (pramiracetam) d: X = H; R = p-CH30-G6H4-CO- (aniracetam). A fenti vegyületekkel eddig rendelkezésre álló klinikai eredmények azt mutatják, hogy ezeknek a szereknek lehet bizonyos előnyös hatásuk az öregkori demenciás állapotok gyógykezelése terén. További ilyenfajta szerek általában a csatolt rajz szerinti (2) általános képletnek megfelelő szerkezetet mutatnak; ebben a képletben A valamely hídként szereplő csoport, mint a 1 kil-, alkanolil-, a 1 ki 1 - a mido-al ki 1- és hasonló, B pedig valamely szubsztituens csoportot képvisel. A 2 023 594. sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás szorongásos és depressziós állapotok gyógykezelésére ajánlott 1-helyettesített a 1 ki 1-4- (3-trifluor-metil - tio-fenil)-piperazinokat ismertet, amelyek a (3) általános képletnek megfelelő szerkezetűek (n = 2 vagy 3). Az 1979.03.20. napján kiadott 4 145 347. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (L’Italien és társai) szenilitásban szenvedő személyek gyógykezelésében hatásosnak mondott N-(helyettesített-amino-alkil) -2-oxo-1 -pirrolidin-karbonsav-amidokat ismertet; az e leírásban ismertetett legfontosabb vegyületek a (4) általános képletnek megfelelő 1 2 szerkezetűek; e képletben R 1-4 szénatomos alkilcsoportot, különösen metilcsoportot képvisel, n = 1-4. Az 1983.02.08. napján ugyancsak L’Italien részére megadott 4 372 960. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás N-(helyettesi tett-amino-al kil) -2-oxo-l-pirrolidin-karbonsav-amidok kvaterner származékait ismerteti, amelyek az (5) általános képletnek megfelelő szerkezetűek és szenilitás elleni, memória-fokozó és amnézia gyógykezelésére alkalmas hatásúak; az (5) általános képletben R 1-3 szénatomos alkilcsoportot, X'valamely gyógyászati szempontból elfogadható aniont képvisel, n = 1-4. Az 1983.09.28.napján közzétett 89900.sz. európai szabadalmi bejelentés a (6) általános képletnek megfelelő szerkezetű piperazinszármazékokat — ahol R hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot, R1 allil-, cinnamil- vagy p-metoxi-benzil-csoportot képvisel — ismertet, amelyek a leírás szerint különösen az öregkori agyi érrendszeri kóros állapotok kezelésére alkalmasak. Malawska és munkatársai „Synthesis and Pharmacological Properties of Some 2-Pyrrolidinone Mannich Bases“ c. közleményükben [Polish Journal of Pharmacology, 34, 373-382 (1982)] többek között a (7) általános képletnek megfelelő vegyületeket — ahol X hidrogén- vagy klóratomot képvisel — ismertetnek, amelyek a közlemény szerint fájdalomcsillapító és gyengén gyulladásgátló hatásúak. A fent idézett közleményekben leírt valamennyi vegyület eltér a jelen találmány szerinti új vegyületektől, amelyek szintén a fentebb említett (2) általános képletnek megfelelő szerkezetűek, de ezekben az új vegyületekben a B szubsztituens helyén heterociklusos gyűrű, mégpedig a 2-pirimidinil-csoport áll, szemben a fentebb ismertetett közlemények szérinti vegyületekkel, amelyek a B szubsztituens helyén alkil-, aril- vagy aralkilcsoportokat tartalmaznak. A találmány szerinti új vegyületektől még nagyobb mértékben különbözik az a nagyszámú vegyület, amelyeket Wu, Temple, New és munkatársaik írtak le pszichotróp hatású szerekként (Wu és társai, 3 717 634. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 1973.02.20.; Temple: 4 423 049. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 1983.12.27; New és Yevich: 1983.09.12. napján benyújtott 531 519. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés). Ezek a vegyületek általában a (8) általános képletnek megfelelő szerkezetűek (n = l-4). Ezek és a hozzájuk hasonló vegyületek azonban N-helyettesített gyűrűs imid-, például szukcinimid-, glutárimid- stb. származékok és így határozottan eltérnek a jelen találmány szerinti új vegyületektől. Hasonlóan eltérő szerkezetűek az Okazaki és társai (4 420 481. sz. amerikai egyesült 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
