194873. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolin- és 2-indolinon-származékok előállítására
194873 A találmány tárgya eljárás új (1) általános képlett! helyettesített 2-indolinon-származékok előállítására, ahol a képletben Ra jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R, jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, R6 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. Az (I) általános képlett! piridazinon-származékok hatásos, hosszan ható, szájon át adva is hatékony pozitív inotróp szerek, amelyek minimális hatást váltanak ki a vérnyomásra és a szívdobogás szaporaságára. A szívglükozidok és a szimpatomimetikus aminok a szívszélhűdés jellegű betegségek kezelésében alkalmazott fő inotróp szerek. Bár a szívglükozidok, főleg a digitálisz-készítmények, a leggyakrabban felírt gyógyszerek között szerepelnek, ezeknek számos hátrányuk is van, mint pl. a kis terápiás index és az egyenlőtlen felszívódás, és alkalmazásuk gyakran társul életveszélyes aritmiával és káros gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatásokkal. Ezen kívül számos páciensre vagy nem hatnak ezek a szerek, vagy idővel ellenállóvá válnak ezekkel szemben. A szimpatomimetikus aminok, mint pl. a dopamin és az epinefrin, csak korlátozottan alkalmazhatók pozitív kronotróp hatásuk, aritmogén tulajdonságaik és szájon át adva hatástalanságuk miatt. Nemrégiben az inotróp szerek új osztályait találták fel. Ezek bizonyos dihidropiridazinon származékokat foglalnak magukban, ahogyan erről kitanítás található a 4,353,905; 4,361, 563; 4,304,777 és 4,404,203 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban. Ezek növekedést idéznek elő a miokardiális összehúzó-képességben érzéstelenített macskákban és kutyákban. Más piridazinon-származékokról is található kitanítás a szakterületen, pl. a 4,258,185. lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban; ezek kardiotóniás, magas vérnyomás elleni és trombózis-elleni szerek. A vegyületek előnyös csoportját képezik azok a vegyületek, amelyeknél az (I) általános képletben a. ) Rí; jelentése metilcsoport; b. ) R, és R3 jelentése hidrogénatom, c. ) R4 jelentése metilcsoport, és d. ) R6 jelentése hidrogénatom. Különösen előnyösek a 3,3-dimeti 1-5- ( 1,4, 5,6-tetrahidro-6-oxo-3-piridazinil)-2-indolinon és a 3,3-dimetit-5-(l,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil) -2-indolinon. A jelen bejelentésben használt különböző kifejezésekre a következő meghatározások vonatkoznak: Az „1—4 szénatomos alkil“ jelentés 1—4 szénatomos egyenes- és elágazó szénláncú 1 2 alifás gyökökre vonatkozik, és magában foglalja a metil-, etil-, propi 1 -, izopropil-, butil-, izobutil-, szek.butil- és terc.butil-csoportokat. Az (I) általános képletű vegyületek előállításának egyik előnyös módszere abból áll, hogy egy megfelelően N-helyettesített 2-indolinon-származékot [(II) általános képletű vegyület] egy maleinsav- vagy borostyánkősav-anhidrid-származékkal [(III) általános képletű vegyület] reagáltatunk valamely Lewis-sav, pl. alumínium-klorid jelenlétében, valamint valamely nem reagáló oldószer, pl. egy halogénezett alkán, mint az 1,1,2,2-tetraklór-etán, vagy pl. egy dialkil-formamid, mint a dimetil-formamid, vagy hasonló oldószerek jelenlétében. A reakció standard Friedel-Grafts acilezési reakció, és ez általában 24 órán belül teljessé válik, ha körülbelül 25°C és a reakciókeverék visszafolyató hűtővel végzett forrási hőmérséklete (például körülbelül 150°C) közötti hőmérsékleten végezzük. Ez a reakció a megfelelő (IV) általános képletű gamma-ketosavat szolgáltatja, amelyet ezután a találmány szerint hidrazinnal vagy annak hidrátjával reagáltatunk, vagy oldószer nélkül, vagy valamely olyan közömbös oldószerben, mint a víz, valamely alkohol, tetrahidrofurán, toluol, dimetil-formamid vagy hasonlók, körülbelül 20°C hőmérséklet és a reakc ókeverék visszafolyató hűtővel végzett forr.ási hőmérséklete közötti hőmérséklettartományban, ilyen formán (I) általános képletű vîgyületet állítva elő. (I. reakcióvázlat). Ahol a (III) általános képletű vegyület aszimmetrikus, az acilezésből két lehetséges termék alakulhat ki. Ilyen esetekben a (II) általános képletű vegyület acilezése egy (V) általános képletű vegyülettel, ahol X jelentése bróm- vagy klóratom, és R jelentése például 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport, az acilezés standard körülményei között a (IV) általános képletű vegyület észter-szárriiazékát adja; ezt lehet azután valamely (I) általános képletű vegyületté transzformálni azonos módon, ahogyan ezt korábban leírtuk. Ezen kívül más módszerekre is található kitanítás a 4,258,185 lajstromszámú amer kai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ban. A (II), (III) és (V) általános képletű vegyületek és más szükséges reagensek a kereskedelemben hozzáférhetők, vagy az irodalomban ismertek, vagy az irodalomban ismert módszerekkel előállíthatok, vagy a következő példákban leírt módszerekkel előállíthatok. A 3-metil- és 3,3-dimetil-2-indolinon ((II) általános képletű vegyület, ahol RI és R6 jelentése hidrogén-atom) készítésének egy előnyös módszere abból át 1, hogy oxindolt kezelünk egy, illetve két mólekvivalens erős bázissal, pl. n-butil-lítiummal, és egy közömbös oldószerrel, ezt követi egy, 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
