194873. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolin- és 2-indolinon-származékok előállítására
194873 illetve két ekvivalens metilhalogenid, pl. metil-jodid hozzáadása. Meglepő módon az alkilezés kizárólag a szén atomon megy végbe, és N-alkilezés nem észlelhető. Egy másik módszer szerint, amelynek első része a II. reakcióvázlatban látható, 3-metil- és 3,3-dimetil-2-indolinont úgy állíthatunk elő, hogy anilint kezelünk egy (VI) általános képletű a-bróm-savbromiddal az acilezés standard körülményei között, ilyen módon egy (VII) általános képletü amidot állítva elő, amelyet azután gyürűzárással egy (II) általános képletű vegyületté alakíthatunk át (ahol R, és R6 jelentése hidrogén-atom) egy Lewis-savval, elsősorban alumínium-kloriddal valamely nem reagáló oldószerben, előnyösen metilén-kloridban. Az Ra, R3 és R4 jelentéseitől függően az (I) általános képletü vegyületek sztereoizomerek formájában létezhetnek. A fentieknek megfelelően, a találmány az (I) általános képletű vegyületek — ahol a helyettesítők jelentése a korábbiakban megadott — előállítására nyújt eljárást, amelynek során egy (IV) általános képletű vegyületet hidrazinnal vagy hidrazin-hidráttal reagáltatunk. A következő példák részletesebben bemutatják a találmány szerinti vegyületek előállítását. 1. példa 3,3-dimetil-5- ( 1,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-3-piridazinil) -2-indolinon A. 3,3-dimetil-5-(2-karboxi-etil-karbonil)-2- -indolinon előállítása 3,6 ml dimetil-formamidot adunk cseppenként 22,0 g vízmentes alumínium-kloridhoz. Exoterm reakció alakul ki, és a zagy hőmérséklete szobahőmérsékletről 40°C hőmérsékletre emelkedik. Ehhez a zagyhoz adjuk 1,65 g borostyánkősav-anhidrid és 2,67 g 3,3-dimetil-2-indolinon keverékét. A keveréket egy órán át 40°C hőmérsékleten kevertetjük, majd 2,5 órán át 90°C hőmérsékleten. A reakciókeveréket lassan beleöntjük 400 ml jégbe, majd 50 ml tömény sósavat adunk hozzá. A keveréket egy éjszakán át hűtjük, és a kivált csapadékot szűréssel kinyerjük. A terméket dimetil-formamid/víz elegyből átkristályosítjuk, így 3,6 g cím szerinti kiindulási anyagot nyerünk piszkosfehér por formájában. B. 3,3-dimetll-5-( 1,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-3-piridazinil)-2-indolinon előállítása A fenti, 1 (A) lépés szerinti kiindulási anyag 3,6 g-jának 250 ml abszolút etanollal képzett zagyához 1,8 ml hidrazin-hidrá.tot adunk. A reakciókeveréket visszafolyató hűtő mellett forraljuk 16 órán át, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és a keletkezett csapadékot szűréssel kinyerjük. Atkristályosítás után dimetil-formamid/víz elegyből 1,8 g kívánt, cím szerinti terméket nyerünk fehér por formájában, o.p. > 300°C. PNMR-spekt-3 rum [(CD3)2SO]ő: 1,28 (s, 6); 2,43 (t, 2); 2,92 (t, 2) ;-6,87 (d, 1 ) ; 7,57 (d, 1); 7,70 (s, 1) Elemzés CuH15N302 összegképletre: számított: C: 65,36; H: 5,88; N: 16,33; talált: C: 65,14; H: 5,76; N: 16,05. Az 1. példában leírt szintézis szerint vagy a szakterületen ismert más módszerek szerint a következő vegyületeket készíthetjük el: 3.3- dimetil-5- (l,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6- -oxo-3-piridazinil)-2-indolinon; 3.3- dimetii-5- ( 1,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-3- -piridazinil)-indolin; 2. példa 1.3.3- trimetil-5- ( 1,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-3- piridazinil)-2-indolinon A. 1,3,3-trimetil-oxindol előállítása 30,0 g oxindol 300 ml dimetil-formamidban képzett oldatát 31,5 g nátrium-hidridnek 200 ml dimetil-formamiddal képzett és 0°C hőmérsékletre lehűtött zagyához adjuk. Miután a hidrogén-fejlődés megszűnt, 69,9 ml metil-jodidot adunk a reakciókeverékhez. A keveréket három órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra koncentráljuk. A nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, így 32,6 g cím szerinti terméket nyerünk vörös színű olaj formájában. Elemzés CnH13NO összegképletre: számított: C: 75,40; H: 7,48; N: 7,99; talált: C: 75,37; H: 7,42; N:7,80. B. l,3,3-trimetil-5-(2-karboxi-etiI-karbonil )-2-indolinon. Az 1) példa A lépésénél leírt folyamatot követve 10,0 g 1,3,3-trimetil-oxindolt és 5,72 g borostyánkősav-anhidridet adunk 12,5 ml dimetil-formamid és 76,2 g vízmentes alumínium-klorid olvadékához. A reakciókeveréket ugyanúgy dolgozzuk fel, mint ahogyan ezt az 1) példa A lépésénél leírtuk, így 11,8 g kívánt, cím szerinti kiindulási anyagot nyerünk, o.p. 162—163°C. Elemzés C15H,7N04 összegképletre: számított: C: 65,44; H: 6,22; N: 5,09; talált: C: 65,45; H: 6,29; N: 4,99, C. l,3,3-trimetil-5-(l,4,5,6-tetrahidro-6- -oxo-3-piridazinil)-2-in dől inon előállítása. Az 1) példa B lépésénél leírt eljárást követve, 11,6 g l,3,3-trimetil-5-(2-karboxi-etil-karbonil)-2-indolinont és 5,5 ml hidrazin-hidrátot forralunk visszafolyató hűtő mellett 4 érán át 500 ml etanolban. Hűtésre 7,0 g kívánt, cím szerinti termék csapódik ki az oldatból, amelyet szűréssel nyerünk ki, o.p. 247—248°C. Elemzés C15H|7N302 összegképletre: számított: C: 66,40; H: 6,32; N: 15,49 talált: C: 66,49; H: 6,06; N: 15,42. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
