194872. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

6,5—7,4 (m, 5H, 1H D20-dal cserélhető) ppm.

b) 4-Cianol-1 -metil-N5-{3- [3-(piperidino-metil) -fenoxi] -propil)-pirázol-3,5-diamin [(IV) képletű vegyület] előállítása

85°C-on 40 ml metil-hidrazin 80 ml vízzel készült oldatához hozzáadjuk 25,7 g (69 millimól) 2-ciano-3-metiltio-3-{3- [3-piperidino-metil) - fenoxi]- propil-aminoj-propénnitril 30 ml etanollal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük, ezután lehűlni hagyjuk, kis mennyiségű vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Vízmentes nátrium-szulfát fölött végzett szárítást követően a szerves fázist bepároljuk, majd a visszamaradó olajat etil-acetát és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. így 16,8 g (66%) mennyiségben 102— 104°C olvadáspontú színtelen kristályokat kapunk.

R(: 0,46 (semleges Al203, etil-acetát és izopropanol 95 : 5 térfogatarányú elegye) (368)

'H-NMR (dg-DMSO, belső standard:

TMS, (delta): 1,42 (m, 6H)

2,00 (m, 2H)

2.30 (m, 4H)

3.30 (s, 3H)

3,37 (s, 2H)

3,2—3,65 (m, 2H)

4,04 (t, 2H)

4,98 (s, 2H, D20-dal cserélhető)

6,42 (t, 1H, D20-dal cserélhető)

6,7—7,4 (m, 4H) ppm.

c) 4-Karboxamído-l-metil-N5-{3- [3-(piperidino-metil) -fenoxi] -propil)-pirazol-3,5-diamin [(V) képletű vegyület] előállítása

5,9 g (16,5 millimól) 4-ciano-l-metil-N5--]3- [3-piperidino-metil) - fenoxi] - propi 1}- pi ra - zol-3,5-diamint 100 ml 50%-os etanolban 6,6 g nátrium-hidroxiddal forralunk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 16 órán át. Ezt követően a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, éti 1 - -acetáttal extraháljuk, az extraktumot pedig vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó okkersárga szilárd anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk. így 3,8 g (60%) mennyiségben 100—102°C olvadáspontú színtelen kristályokat kapunk.

R/: 0,35 (kovasavgél; etil-acetát, metanol és trietanol-amin 85 : 10 : 5 térfogatarányú elegye)

^--20^30^6^2 (386)

'H-NMR (CDCI3, belső standard:

TMS, delta): 1,50 (m, 6H),

2,03 (m, 2H),

2,37 (m, 4H),

3,25—3,6 (m, 2H),

3,43 (s, 2H),

3,61 (s, 3H)

5

3,95 (s, 2H, D20-dal cserélhető),

4,08 (t, 2H),

5,80 (t, 1H, D20-dal cserélhető)

6,19 (s, 2H, D20-daI cserélhető),

5,7—7,4 (m, 4H) ppm.

d) l-Metil-5-{3- [3- (piperidino-metil)-fenoxi] -propil-amino }-3-hidroxi- lH-pirazol, illetve 5-Amino-l-metil-Ns-{3- [3-(piperidino -metil) -fenoxi] -propilj- 1,2-dihidro-pirazol-3-on [(VI) képletű vegyület] előállítása

3,8 g (9,8 millimól) 4-karboxamido-l-metil N5-{3- [3- (piperidino-metil) -fenoxi] -propil}-pírazol-3,5-diamin 150 ml 20%-os vizes sósavoldattal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, majd a kapott oldathoz kálium-karbonátot adunk és ezután etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó barna szilárd anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk. így

1,8 g (53%) mennyiségben 128,5—129,5°C olvadáspontú színtelen kristályokat kapunk. R, 0,60 (kovasavgél; metilén-klorid, metanol és trietanol-amin 85 : 10 : 5 térfogatarányú elegye)

Elemzési eredmények a Cl9H2gN402 képlet (344) alapján:

számított: C%=66,26, H%=8,19; talált: C%=65,91, H%=8,05.

'H-NMR (d6-DMSO, belső standard:

TMS, delta 1,44 (m, 6H),

1,95 (m, 2H),

2,32 (m, 4H),

3,08 (m, 2H),

3,19 (s, 3H),

3,40 (s, 2H),

4,05 (t, 2H),

4,51 (s, 1H, D20-dal cserélhető),

5,84 (t, 1H, D20-dal cserélhető) ,

6,7—7,4 (m 4H)

8,4—10,0 (széles, 1H, D2O dal cserélhető) ppm.

A cím szerinti vegyület fumarátsóját úgy állíthatjuk elő, hogy 500 mg (1,45 millimól) cím szerinti vegyület 5 ml izopropanollal készült, forrásban lévő oldatához hozzáadjuk 177 mg (1,52 millimól) fumársav 4 ml etanollal készült oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk, majd a kivált csapadékról az anyalúgot leszívatjuk és a csapadékot vákuumban megszárítjuk. így 650 mg (98%) mennyiségben színtelen, 135,9- 144°C lágyuláspontú kristályokat kapunk, C23H32N406 (460) összegképlettel.

A cím szerinti vegyület borostyánkősavval alkotott sóját az előző bekezdésben ismertetett módon állíthatjuk elő, értelemszerűen

6

194872

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

4