194872. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

7

194872

8

borostyánkősavval végezve a reagáltatást. 530 mg (63%) mennyiségben 133—134°C olvadáspontú színtelen kristályokat kapunk, C27H4oN4010 (580) összegképlettel.

2. példa

a) 2-Ciano-3-metiltio-3-{3- [3- (pirrolidino-metil) -fenoxi| -propil-amino)-propénnitril [(Vll) képletú vegyület] előállítása

A cím szerinti vegyület az 1. példa (a) lépésében ismertetett módon állítható elő.

R/: 0,35 (semleges Al203, etil-acetát és petroléter 5 : 2 térfogatarányú elegye) C19H24N4OS (356)

'H-NMR (CDCI3, belső standard:

TMS, delta): 1,80 (m, 4H),

2,19 (m, 2H),

2,58 (m, 4H),

2,62 (s, 3H),

3,64 (s, 2H),

3,84 (m, 2H),

4,15 (t, 2H),

6,6-7,4 (m, 5H, 1H D20-dal cserélhető) ppm.

b) 4-Ciano-l-metil-N5-{3- [3-pirrolidino-metil),-fenoxi] -propil)-pirazol-3,5-diamin [(VIII) .képletű vegyület] előállítása

A cím szerinti vegyület az 1. példa (b) lépésében ismertetett módon állítható elő. Színtelen kristályai 102-104°C-on olvadnak.

Rf. 0,4 (semleges alumínium-oxid, etil-acetát és izopropanol 95:5 térfogatarányú elegye)

H-NMR (CDCI3, belső standard:

TMS, delta): 1,78 (m, 4H),

2,15 (m, 2H),

2,52 (m, 4H),

3,38 (s, 3H),

3.60 (s, 2H),

3,72 (t, 2H),

3,97 (s, 2H, D20-dal cserélhető),

4,65 (t, 1H, D20-dal cserélhető

6,8—7,4 (m, 4H) ppm.

c) 4-Karboxamido-l-meti!-N5-(3- [3-(pirro- Iidino-metil)Tenoxi] -propilj-pirazol-3,5-diamin [(IX) képletű vegyület] előállítása A cím szerinti vegyület az 1. példa (c) lépésében ismertetett módon állítható elő. Színtelen kristályainak olvadáspontja 78—80°C. R,: 0,24 (kovasavgél; etil-acetát, metanol és

trietanol-pmin 85 : 10 : 5 térfogatarányú elegye)

Ci9H2gN602 (372)

'H-NMR (CDCI3, belső standard:

TMS, delta): 1,75 (m, 3H),

2,01 (m, 2H),

2,50 (m, 4H),

3,35 (m, 2H),

3.61 (s, 5H),

3,90 (s, 2H, D20-dal cserélhető),

4,07 (t, 2H),

5,71 (t, 1H, D2O dal cserélhető),

6,10 (s, 2H, D20-dal cserélhető),

6.7— 7,4 (m, 4H) ppm.

d) 1 -Metil-5-[3- [3-(pirrolidino-metil)-fenoxi] -propil-amino)-3-hidroxi-lH-pirazol, illetve 5-amino-l-metil-N5-{3- [3- (pirrolidiho-metil) -fenöxi] -propil}- 1,2-dihidro-pirazol-3-on [(X) képletű vegyület] előállítása A cím szerinti vegyület az 1. példa (d) lépésében ismertetett módon állítható elő. Színtelen kristályainak olvadáspontja 120-123°C. R(: 0,23 (kovasavgél; metilén-klorid, metanol és trietanol-amin 100 : 10 : 5 térfogatarányú elegye)

C18H26N402 (330)

'H-NMR (d6-DMSO, belső standard:

TMS, delta): 1,68 (m, 4H),

1,96 (m, 2H),

2.43 (m, 4H),

3,07 (m, 2H),

3,15 (s, 3H),

3,56 (s, 3H),

4,04 (t, 2H),

4.50 (s, 1H D20-dal cserélhető),

5,86 (t, 1H D20-dal cserélhető)

6.8— 7,4 (m, 4H),

6.5— 9,0 (széles, 1H, D20-dal

cserélhető) ppm.

3. példa

a) 2-Ciano-3-metiltio-3-f6- [3-piperidino-metil) -fenoxi] -hexil-aminoj-propénnitril [(XI) képletű vegyület] előállítása

A cím szerinti vegyület az 1. példa (a) lépésében ismertetett módon állítható elő.

R,: 0,5 (semleges alumínium-oxid, etil-acetát és petrol-éter 5 : 2 térfogatarányú elegye)

C23H32N4OS (412)

'H-NMR (CDCI3, belső standard:

TMS, delta): 1,2—2,0 (m, 14H),

2.36 (m, 4H),

2,64 (s, 3H),

3,42 (s, 2H),

3,54 (t, 2H),

3,95 (t, 2H),

5.5— 6,3 (széles, 1H, D20-dal

cserélhető),

6.6— 7,4 (m, 4H) ppm.

b) 4-Ciano-l-metil-N5-{6- [3- (piperidino-metil) - fenoxi] -hexil}- pi rázol-3,5-dia min [(XII) képletű vegyület] előállítása

A cím szerinti vegyület az 1. példa (b) lépésében ismertetett módon állítható elő. Színtelen kristályainak olvadáspontja 47—47,5°C. R/: 0,55 (semleges alumínium-oxid, etil-acetát és petroléter 95 : 5 térfogatarányú elegye)

C23H34N60 (410)

'H-NMR (CDC13, belső standard:

TMS, delta): 1,25—2,1 (m, 14H),

2.37 (m, 4H),

3.38 (s, 3H),

3.44 (s, 2H),

3.50 (m, 2H),

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5