194872. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194872 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket tetszőleges formájú gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Ezek az ember- és állatgyógyászatban felhasználható készítmények legalább egy találmány szerinti vegyületet tartalmazhatnak hatóanyagként. Ugyanakkor ezek a gyógyászati készítmények szokásos módon, egy vagy több gyógyászatiig elfogadható hordozó- vagy higítóanyag felhasználásával állíthatók elő. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek tehát orálisan, bukkálisan, helyileg, parenterálisan vagy rektálisan beadható készítményekké alakíthatók, amelyek közül az orálisan beadható készítmények az előnyösek. Az orálisan beadható gyógyászati készítmények például tabletták, kapszulák, porok, oldatok, szirupok vagy szuszpenziók lehetnek, amelyeket gyógyászatilag elfogadható hígítószerekkel szokásos módon állíthatunk elq'. A bukkális beadás céljából a gyógyászati készítmény például tabletta vagy ostyázott készítmény lehet, amelyek szokásos módon állíthatók elő. Parenterális beadás céljából boluszinjekciókat vagy folyamatos beadásra alkalmas infúziókat állíthatunk elő. Az injektálásra alkalmas formulázások dózisegységek formájában, például ampullák formájában vagy pedig többszöri dózist és adalékként konzerválószert tartalmazó csomagolási egységek formájában lehetnek. A gyógyászati készítmények lehetnek továbbá szuszpenzió, oldat vagy olajos vagy vizes hordozóval alkotott emulzió formájá-'' ban, továbbá szuszpendáló-, stabilizáló- és/ /vagy diszpergálószereket tartalmazhatnak. Alternatív módon a hatóanyag lehet olyan por formájában, amelyből felhasználást megelőzően egy alkalmas hordozóanyaggal, például steril, lázkeltőktől mentes vízzel készíthető el a beadásra alkalmas gyógyászati készítmény. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket rektálisan beadható készítményekké, például kúpokká vagy retenciós beöntésekké alakíthatjuk, mely készítmények szokásos kúpalapanyagokat, például kakaóvajat vagy más glicerideket tartalmazhatnak. Helyi kezelés céljából a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket kenőcsökké, krémekké, gélekké, borpgatóvizekké, porokká vagy sprayekké alakíthatjuk szokásos módon. Orális beadás esetén az alkalmas napi dózis 1—4 alkalommal történő beadásnál összesen 5 mg és 1 g közötti mennyiség, előnyösen 5—250 mg, a betegek állapotától függően. Egyes esetekben szükséges lehet az említett mennyiségektől eltérni, éspedig a hatóanyaggal, illetve az azt tartalmazó készítménnyel és a beadásra választott időponttal, illetve időintervallummal szemben tanúsított égyedi magatartástól függően. így például vannak 3 esetek, amikor a fentiekben megadott legkisebb mennyiségnél kisebb mennyiségű hatóanyag elégségesnek bizonyulhat, míg más esetben a fentiekben említett felső határt át kel! lépni. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek azonos hatásirányú és elismerten jó gyógyszerekhez képest a farmakológiai hatásprofil javított voltával tűnnek ki. Ez látható a következőkben ismertetett farmakológiai összehasonlító kísérletek eredményeiből. Farmakológiai vizsgálatok Kísérleti modell: ébren lévő sipolyozott macskák stimulátor: hísztamin cimetidin (összehasonlító anyag) i.v. ID50= = 1,4 pmól/kg I. példa szerinti vegyület i.v. IDso=0,03 pmól/ /kg Kísérleti modell: a gyomorsav kiválasztásának gátlása Heidenhain-Pouch-kutyákon stimulátor: hisztamin cimetidin (összehasonlító anyag) i.v. ID50= = 1,7 pmól/kg 1. példa szerinti vegyület i.v. ID50=0,07 pmól/ /kg Kísérleti modell: izolált, spontán verő tengeri malac-pitvar cimetidin (összehasonlító anyag) pA2-érték= =6,31 1. példa szerinti vegyület pA2-érték=7,33 A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa a) 2-Ciano-3-metiltio-3-{3- [3- (piperidino-metil) -fenoxi] -propil-aminoj-propénnitril [(III) képletű vegyület] előállítása Szobahőmérsékleten 12,4 g (73 millimól) bisz [metiltio] -metilén-malondinitril 200 ml dietil-éterrel készült oldatához hozzáadunk 18,1 g (73 millimól) 3-[3-(piperidino-metil]-fenoxi]-propánamint, majd a kapott reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 1 órán át és ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben ugyancsak 1 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradt halványvörös sűrű olajat tisztítás nélkül továbbalakítjuk a következő lépésben. Hozam: 25,7 g (95%) R,: 0,45 (semleges Á1203, etil-acetát és petroléter 5 : 2 térfogatarányú elegye) C20Hl,6N4OS (370) ‘H-NMR (CD13, belső standard: TMS, delta'): 1,50 (m,6H), 2,15 (m, 2H), 2,39 (m, 4H), 2,56 (s, 3H), 3,43 (s, 2H), 3,83 (t, 2H), 4,12 (t, 2H), 4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
