194871. lajstromszámú szabadalom • Gumirugózású felfüggesztés
a dihidro-piridin-receptorokra kötődnek. Ezt a 3H-nitrendipin tengerimalac szívének membránján történő kötődésének gátlása révén tudtuk kimutatni [Erne P. és szerzőtársai, Biochem. Biophys. Res. Comm., 118, 842—847 (1984)]. Ennek során kb. IO"10 mól/liter — kb. 10'7 mól/liter koncentráció-tartományon belül ugyancsak 2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenil) - -1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-metil-észter-2- [4- (p-fluor-benzoil) -piperidino] -etil-észter-hidrokloridot vagy 2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil) - l,4-dihidropiridin-3-karbonsav-metil-észter-5-N- [2- [4- (p-fluor-benzoil) -piperidino] -etil] -karboxamid-hidrokloridot alkalmaztunk. A fentieken túlmenően az új vegyületeknek, illetve sóiknak antihipertenzív hatásuk is van, ezt például renálisan hipertenziós patkányok vérnyomásának csökkentése útján tudtuk kimutatni, kb. 1 —100 mg/kg dózishatárok között történő orális beadással. így például 60 mg/kg 2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil ) -1,4-dihidropiridin-3-karbonsa v-metil-észter-5-N- [2- [4-(p-fluor-benzoil) -piperidino] -etil] -karboxamid-hidroklorid orális beadása után 2.órával a renálisan hipertenziós patkányok vérnyomásának változása — megfigyeléseink szerint — mintegy —50 mm Hg volt. Az (I) általános képletű vegyületeket és ezen vegyületek sóit ennélfogva például koszorűér-tágítóként vagy antihipertenzivumként kardiovaszkuláris betegségek és állapotok, mint angina pectoris és következményei, érgörcsök, centrális és perifériás keringési zavarok, magas vérnyomás, szívritmus-zavarok (aritmia) és szívelégtelenség kezelésére, továbbá a vérlemezkék aggregációjának gátlására lehet felhasználni. Az új vegyületek ezen túlmenően értékes köztitermékek, másféle vegyületek, különösképpen gyógyászati szempontból hatásos vegyületek előállításához. A találmány különösen azokra az (I) általános képletű új vegyületek és sóik előállítására vonatkozik, ahol R jelentése 3-nitro-íenil-csoport, 2,3-diklór-fenil-csoport vagy 2,l,3-benzoxadiazol-4-il-csoport, R,, R2 és R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése oxigénatom, Alk jelentése 2—4 szénatomos alkiléncsoport és Ar( jelentése halogén-fenil-csoport, mint 4-fluor-fenil-csoport. A (III) általános képletű aldehidek reakcióképes funkcionális származékai — többek mellett — a megfelelő acetálok, vagyis az egyes R csoportoknak megfelelő di-(éterezett hidroxi)-metil-vegyületek, így a di-(rövidszénláncú)-alkil-acetálok, mint a dimetil-acetálok vagy a dietil-acetálok, továbbá az acilálok, ilyenek például a megfelelő diacii-oxi-metilvagy dihalogén-metil-vegyületek, így a di-(rövidszén láncú ) -a3kanoi 1 -acilálók, mint a diacetil-acilálók, illetve a megfelelő dihalogénvegyületek, mint a megfelelő diklór- vagy dibróm-vegyületek, valamint az addíciós ve-3 gyületek, így az alkálifém-hidrogén-szulfitokkal, mint kálium-hidrogén-szulfitíal alkotott addíciós vegyületek lehetnek. Az a) eljárás szerinti gyűrűzárási reakciót, csakúgy mint a gyürűzárási reakcióhoz szükséges és rendszerint in situ kialakított kiindulási anyagok kondenzációs reakciókkal történő előállítása a Hantzsch-féle dihidropiridin-szintézis változásának lehet tekinteni. Az a) eljárás során a vízlehasadás helyén addíciós reakció következik be, vagyis a víz már egy vagy két kiindulási vegyület előállítása során lehasadt. A találmány szerinti eljárás gyűrűzárási reakcióját, illetve a kondenzációs reakciókat ismert módon valósítjuk meg, szükség esetén kondenzálószer, így különösen egy bázisos kondenzálószer jelenlétében dolgozunk, ami valamelyik bázisos reakciókomponens feleslege is lehet, vagy külön kondenzálószert adunk hozzá, így egy szerves bázist, mint piperidint vagy etil-diizopropil-amint, vagy egy fém-alkoholátot, mint egy alkálifém- (rövidszén láncú) -alkanolátot és/vagy valamilyen alkalmas dehidratálószert vagy vízmegkötőszert alkalmazunk. A reagenseket rendszerint valamilyen inert szerves oldószer jelenlétében és kb. a szobahőmérséklettől kb. 150°C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban, különösen az oldószer forráspontján, adott esetben inert gázatmoszférában, mint nitrogénatmoszférában és/vagy alacsony forráspontú oldószer és/vagy ammónia alkalmazása esetén zárt edényben, felemelt nyomás alatt reagáltatjuk. Az egyes eljárások során használt kiindulási anyagok ismertek, vagy azokat ismert eljárásokkal lehet előállítani. így például a (IX) általános képletű kiindulási vegyületeket a (IXa) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, ha ezeket a szokásos módon (IXb) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk. A (IXa) általános képletű karbonsavak helyett ezek funkcionális származékait is használhatjuk, ilyenek például a megfelelő savanhidridek, különösen a vegyes anhidridek, így a rövidszénláncú alkán-karbonsavakkal, mint hangyasavval képezett vegyes anhidridek, továbbá a savhalogenidek, mint a megfelelő kloridok vagy bromidok, továbbá a savazidok, valamint az aktivált észterek, mint a ciano-metil-észterek. Ezeket egy (IXb) általános képletű vegyülettel végzett reakcióval tudjuk (IX) általános képletű vegyületté átalakítani, amit adott esetben valamilyen kondenzálószer jelenlétében végzünk, de a (IXa) általános képletű szabad karbonsavak olyan (IXb) általános képletű vegyületekkel történő reagáltatással is átalakíthatok (IX) általános képletű vegyületekké, ahol a HX-csoport helyett azidocsoport van a (IXb) általános képletű vegyületben. További lehetőség, hogy a (IXa) általános képletű karbonsavak sóit, különösen alkálifémsóit vagy alkáliföldfém-sóit a (IXb) általá4 194871 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
