194870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-piridin-karbonil-vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194870 Az acilezést végrehajthatjuk egy szervetlen bázis (így például nátrium-hidroxid, nátrium-karbonát, kálium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát) vagy egy szerves bázis jelenlétében. Az utóbbiak lehetnek trialkil-aminok, például trimetil-amin, trietil-amin, tributil-amin, N-metil-morfolin vagy N-metil-piperidin; szerves tercier aminok, például N,N-dialkil-anilinek, N.N-dialkil-benzaminok, piridin, pikolin vagy lutidin; tetra (n-butil- ammonium) -hidroxid; 1,5-diaza-biciklo[4.3.0] non-5-én; 1,4-diaza-biciklo [2.2.2] oktán vagy 1,8-diaza-biciklo [5.4.4] undec-7-én. Ha a bázis vagy az előzőekben említett kondenzálószer folyékony halmazállapotú, akkor egyben oldószerként is szolgálhat. A reakcióhőmérséklet nem lényeges paraméter, azonban a reagáltatást a legtöbbször hűtés közben vagy szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A képződött (I) általános képletű vegyületet ezután önmagában ismert módon különlöníthetjük el és tisztíthatjuk, például koncentrálással, a reakcióelegy kémhatásának savasból bázikussá vagy bázikusból savassá átállításával, oldószercserével, oldószeres extrahálással, kristályosítással, átkristályosítással, frakcionált desztillá 1 ássál vagy kromatografálással. Ha valamely (III) általános képletű kiindulási vegyület, ennek az aminocsoporton reakcióképes származéka, ezek valamelyikének sója vagy az acilezőszer legalább egy aszimmetrikus szénatomot tartalmaz, akkor a megfelelő sztereoizomerek önmagukban vagy pedig keverékeik formájában vethetők alá acilezésnek. Ha az acilezési termék a megfelelő izomerek keveréke, akkor az egyes izomereket elválaszthatjuk egymástól kívánt esetben hagyományos módon, például oszlopkromatografálással. vagy átkristályosítással. Valamely (I) általános képletű célvegyületben az R csoport átalakítható egy másik R csoporttá anélkül, hogy az 1-szulfocsoport változást szenvedne. Ha a kapott (I) általános képletű vegyület védőcsoportot tartalmaz, akkor ennek eltávolítását a szakirodalomból e célra jól ismert, szelektív módszerekkel végezhetjük. Ilyen módszerek közé tartoznak a savat, bázist vagy hidrazint alkalmazó módszerek, a redukciós módszer, vagy pedig egy iminohalogénezőszer és ezután egy iminoéterezőszert hasznosító módszer. Az utóbbi módszert követően— amennyiben szükséges— hídrólízálást hajtunk végre. Ezeknek a módszereknek a megválasztása az eltávolítandó védőcsoport típusától függően történik. A sav alkalmazásán alapuló módszernél a védőcsoport típusától és a védőcsoport lehasításának egyéb körülményeitől függően szervetlet savakat. így például hidrogén-kloridot, kénsavat vagy foszforsavat, továbbá szerves savakat, így például hangyasavat, ecetsavat, trifluor-ecetsavat, propionsavat, benzol-13 8 szuifonsavat vagy p-toluolszulfonsavat, valamint savas ioncserélő gyantákat használhatunk. A bázis alkalmazásán alapuló módszernél a védőcsoport típusától és a védőcsoport lehasításának egyéb körülményeitől függően szervetlen bázisokat, például alkálifémek (így például nátrium vagy kálium) vagy alkáliföldfémek (így például kalcium vagy magnézium) hidroxidjait vagy karbonátjait, továbbá szerves bázisokat, például fém-alkoholátokat, szerves aminokat vagy kvaterner ammóniumsókat, valamint bázikus ioncserélő gyantákat használhatunk. Ha a sav vagy bázis alkalmazásán alapuló módszert oldószer jelenlétében hajtjuk végre, oldószerként rendszerint egy hidrofil szerves oldószert, vizet vagy ezek elegyét használhatjuk. A redukciós módszernél a védőcsoport típusától és a védőcsoport lehasításának egyéb körülményeitől függően fémeket (például ónt vagy cinket), fénvegyületeket (például króm(II)-kloridot vagy króm(II)-acetátot) egy savval, így szerves vagy szervetlen savval (például ecetsavval, propionsavval vagy hidrogén-kloriddal) együtt, vagy pedig katalitikus redukálásra alkalmas fémkatalizátorokat használhatunk. Az ilyen katalitikus redukáláshoz használt katalizátor például platinakatalizátor (így például platinadrót, platinaszivacs, platinakorom, platina-oxid vagy kolloid platina), palládiumkatalizátor (így például palládiumszivacs, palládiumkorom, palládium-oxid, kolloid palládium vagy pedig hordozóként bárium-szulfátot, bárium-karbonátot, szenet vagy szilikagélt tartalmazó hordozós palládiumkatalizátor), redukált nikkel, nikkel-oxid, Raney-nikkel vagy Urushihara-nikkel lehet. Miként említettük, egy további redukciós módszer egy fémvegyület és egy sav együttes alkalmazásán alapul. E célra egy fémvegyület (például egy vas- vagy krómvegyület) és egy szerves sav (hangyasav, ecetsav vagy propionsav) vagy egy szervetlen sav (például hidrogén-klorid) keverékét hasznosítjuk. E redukálási módszert is rendszerint oldószerben alkalmazzuk. A katalitikus redukálási módszernél például a reagáltatást rendszerint egy alkohol (így például metanol, etanol, propanol vagy izopropanol) vagy etil-acetát jelenlétében hajtjuk végre. A fémet és savat alkalmazó redukciós módszerhez oldószerként például vizet vagy acetont használunk, de ha a sav folyékony halmazállapotú, akkor egyben oldószerként is hasznosítható. Sav, bázis vagy redukálás alkalmazása esetén a védőcsoportok lehasítását széles hőmérséklettartományban, hűtéssel vagy melegítéssel is végrehajthatjuk. Ha a védőcsoport eltávolítását egy iminohalogénezőszerrel, majd egy iminoéterezőszerrel végzett reagáltatás és szükséges eset14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
