194870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-piridin-karbonil-vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194870 ben ezt követően végrehajtott hidrolizálás útján végezzük, akkor iminohalogénezőszerként használhatunk például foszfor-trikloridot, foszfor-pentakloridot.foszfor-tribromidot, foszfor-oxikloridot, tionil-kloridot vagy foszgént. A reakcióhőmérséklet nem lényeges, azonban a reagáltatást rendszerint szobahőmérsékleten vagy hűtés közben hajtjuk végre. A kapott reakcióterméket ezután egy iminoéterezőszerrel, például egy alkohollal vagy fém-alkoholáttal reagáltatjuk. Az e célra alkalmazható alkoholok közé tartozik például a metanol, etanol, propanol, izopropanol, n-butanol vagy a terc-butanol, továbbá azok a vegyületek, amelyek esetén az említett alkoholok alkilrésze egy alkoxicsoporttal, például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxivagy butoxicsoporttal helyettesített. A fém-alkoholátok közé tartoznak alkálifém-alkoholátok (például nátrium- vagy káiium-alkoholátok) és alkáliföldfém-alkoholátok (például kalcium- vagy bárium-alkoholátok), amelyek az előzőekben említett alkoholokból származtathatók le. Ha a védőcsoport szerves karbonsavból leszármaztatható maradék és a karbonilcsoporttal szomszédos szénatomhoz olyan helyettesítő kapcsolódik, mint például a szabad amino-, hidroxil-, merkapto-, karboxilvagy szulfocsoport, akkor előnyös lehet előzetes reagáltatást végezni egy ilyen szubsztituenscsoport a karboxilcsoport reakcióképesebbé tételében megnyilvánuló szomszédcsoport-hatásának kihasználására és csak ezután eltávolítani a védőcsoportot. így például ha az említett szubsztituenscsoport szabad aminocsoport, akkor ezt a szabad aminocsoportot először tioureidocsoparttá alakítjuk a dezacilezési reakciót megelőzően. így tehát a védőcsoport eltávolítható a peptidkötés hasítására szokásosan alkalmazott módszerekkel is. A reakcióhőmérséklet nem lényeges paraméter, ugyanakkor a védőcsoport típusától, a védőcsoport lehasításának a módszerétől függően választható meg, bár a reagáltatást előnyösen enyhe körülmények között, így gyenge hűtés vagy gyenge melegítés közben végezzük. Ha R és/vagy R1 kárboxil-tartalmú csoport, akkor bizonyos esetekben a karboxil-funkción leszármaztatható származék a reagáltatás során szabad karboxilcsoportot hordozóvá alakul át. Ezeket az eseteket is a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük. A kapott nem védett (I) általános képletű termék kívánt esetben egy megfelelő sóvá alakítható. A szulfocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek általában képesek egy bázissal reagáltatva sót képezni. így tehát az (I) általános képletű vegyületek elkülöníthetők só formájában, és az így kapott sóból kívánt esetben a szabad bázis felszabadítható vagy pedig a só egy másik sóvá alakít15 ható. A szabad bázis formájában kapott (1) általános képletű vegyületek is természetesen sóvá alakíthatók. A só formájú (I) általános képletű vegyületekből a szabad bázis például egy savval végzett kezeléssel szabadítható fel. Erre a célra savként például szervetlen savakat (így például hidrogén-kloridot, kénsavat vagy foszforsavat) vagy szerves savakat (így például hangyasavat, ecetsavat vagy p-toluolszulfonsavat) használhatunk, az adott sótól és egyéb körülményektől függően. Alternatív módon erre a célra használható egy savas ioncserélő gyanta is. Oldószerként egy hidrofil szerves oldószert, például acetont, tetrahidrofuránt, metanolt, etanolt vagy dioxánt, továbbá vizet vagy víznek és az említett hidrofil szerves oldószerek valamelyikének elegyét használhatjuk. A reagáltatást rendszerint szobahőmérsékleten hajtjuk végre, bár dolgozhatunk hűtés vagy melegítés közben is. A reakcióidő a konkrét esetben használt savtól, oldószertől és a reakcióhőmérséklettől függ. Előnyös, ha a reakció minél rövidebb időn belül befejeződik. A képződött szabad formájú (I) általános képletű vegyületet a korábbiakban ismertetett módon, önmagukban ismert módszerekkel különíthetjük el. A kiindulási (II) általános képletű vegyületeket a csatolt rajzokon ábrázolt 1 —17. eljárásokban ismertetett analóg módszerekkel állíthatjuk elő. Az 1 —17. eljárásokban Ac jelentése acetilcsoport, Et jelentése etilcsoport, Me jelentése metilcsoport, izoPr jelentése izopropilcsoport, Ar jelentése arilcsoport, R1’ jelentése acilezett vagy védett aminocsoport, DBU az I, 3-diaza-biciklo [5.4.0] undec-7-én rövidítése és DCC a diciklohexil-karbodiimid rövidítése. Az 1 —17. eljárásokban használt kiindulási anyagok közé tartozik például a J. Am. Chem. Soc. 99., 2352 (1977) szakirodalmi helyen leírt (IV) képletű cisz-3-amino-l-(2,4- -dimetoxi-benzil) -2-oxo-azetidin-4-karbonsav-met lészter; a 136694/1976 sz. japán közrebocsátási iratban ismertetett (XIV) képletű cisz-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-ftálimido-2-oxo-‘azetidin-4-karbonsav-metilészter; a J. Org. Chem., 34. 1977 (1969) szakirodalmi helyen leírt (XXI) képletű cisz-3-azido-4-fenil-2-oxo-azetidin; a J. Am. Chem. Soc., 101. 4730 (1979) szakirodalmi helyen leírt (XXIV) képletű cisz-3-azido-1-(2,4-dimetoxi-benzil) -4- (2,2-dimetoxi-etil) -2-oxo-azetidin; a Synthesis, 1979, 543 szakirodalmi helyen leírt (XXXI) képletű cisz-l-(3,4-dimetoxi-benzil)-3- (íenoxi-acetamido) -4-fenil-2-oxo-azetidin és a J. Am. Chem., Soc., 100. 313 (1978) szakirodalmi helyen leírt (LXXI) képletű 2,2-dimetil -1 - aza-3-oxa-biciklo [4.2.O.] oktán-8-on. Ezekkel a példákkal természetesen nem kívánjuk a kiindulási anyagok körét az említett konkrét vegyületekre korlátozni és bár-16 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
