194870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-piridin-karbonil-vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194870 oldatot szűrjük. A szűrletet Dowex 50W Na+-alakú gyantaoszlopon vezetjük át és az eluátumot fagyasztva szárítjuk. A kapott anyagot feloldjuk 5 ml vízben és Amberlite XAD—-II gyantán oszlopkromatografálással tisztítjuk. Az eluátum fagyasztva szárításával cisz-3- (benziloxi-karboxamido) -4-- ( 1 -metil-5-tetrazolil-tiometil) -2-oxo-azetidin-1-szulfonsav-nátriumsót kapunk. IR-spektruma (v*“'cw'): 3300, 1775, 1690, 1055 NMR-spektruma (D6—DMSO, ppm): 8,87 (s, —NCH3), 3,8—4,3 (m, C4—H & CH2S-), 4,96 (dd, J=5Hz, 10 Hz, C3—H), 5,1 (s, —CH20—), 7,35 (s, —C6H5), 8,16 (d, J=10Hz, —NH). 6. Példa 202 mg cisz-3-12- [2- (klór-acetamido) -4- -tiazolil] -2-metoxi-imino) -acetamidoj-2-oxo-azetidin-4-karbonsav-metil-észter (anti-izomer) 3,5 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához 159 mg piridin-kéntrioxid komplexet adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 4 napon át keverjük. Ezután újabb 80 mg piridin-kéntrioxid komplexet adunk hozzá és a keverést további 1 napon át folytatjuk. A reakcióelegyhez 50 ml dietil-étert adunk, ami olajos csapadék kiválásához vezet. A felső, éteres fázist dekantáljuk, majd az olajos csapadékot ismét éterrel mossuk. Az étert újból dekantáljuk és a visszamaradó olajos csapadékot 6 ml vízben feloldjuk. Szűrést követően a szűrletet Dowex 50 W Na+-alakú gyantaoszlopon vezetjük keresztül és az eluátumot fagyasztva szárítjuk. A kapott anyagot minimális mennyiségű vízben felvesszük és Amberlite XAD—II gyantán oszlopkromatografálással tisztítjuk. Az eluátum fagyasztva szárításával cisz-3-(2- [2- (klór-acetamido)-4-tiazolil]-2 - (metoxi-imino) -acetamido}-4- (metoxi-karbonil) -2-oxo-azetidin-1 - -szulfonsav-nátriumsót tanti-izomer) kapunk. IR-spektruma (vlm6"1): 1760, 1670, 1040. NMR-spektruma (D6—DMSO, ppm): 3,69 (s, —COOCH3), 3,98 (s, NOCH3), 4,35 (s, Cl—CH2— ), 4,49 (d, J= =6 Hz, C4—H), 5,41 (dd, J = 6Hz, C3—H), 7,99 (s, CV képletű csoport), 9,14 (d, J=8 Hz, CVI képletű csoport). 7. Példa Jeges hűtés és keverés közben 2l mg nátrium-monometil-ditiokarbamátot adunk 85 mg cisz-3-{2- [2- (klór-acetamido) -4-tiazolil] - 2-- (metoxi-imino-acetamido}-4 - (metoxi-karbonil)-2-oxo-azetidin-l-szulfonsav-nátriumsó tanti-izomer) 2 ml térfogatú vizes oldatához. Az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd újabb 7 mg nátrium -monometil-ditiokarbamátot adunk hozzá és a keverést még egy órán át folytatjuk. A reakcióelegyet szűrjük, majd a 21 12 szűrletet dietil-éterrel mossuk. A vizes fázist Amberlite XAD—II gyantán oszlopkromatografálással tisztítjuk és az eluátum fagyasztva szárításával cisz-3-12- (2-amino-4- -tiazolil) -2- (metoxi-imino) -acetamido] -4- - (metoxi-karbonil) -2-oxo-azetidin-l-szulfonsav nátriumsót (anti-izomer) kapunk. ÍR-spektruma (v^oi') : 1760, 1050. NMR-spektruma (D6—DMSO, ppm): 3,68 (s, —COOCH3),3,92 (s, =NOCH3), 4,46 (d, J=6Hz, C4—H), 5,36 (dd, J=6Hz, 8Hz, C3—H), 7,03 (br.s, —NH2), 7,38 (s, CV képletű csoport) 9,04 (d, J=8Hz, CVI képletű csoport). 8. Példa 112 mg cisz-3-(fenil-acetamido)-2-oxo-azetidin-4-karbonsav-metil-észter 3,5 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához 159 mg piridin-kéntrioxid komplexet adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 5 napon át keverjük. Ezután újabb 80 mg piridin-kéntrioxid komplexet adunk hozzá és mégegy napig folytatjuk a keverést. Ezt követően 50 ml dietil-étert adunk a reakcióelegyhez, ami olajos csapadék kiválását okozza. Az étert dekantáljuk és az olajos csapadékot mégegyszer mossuk éterrel. Az étert ismét dekantáljuk és az olajos csapadékot 5 ml vízben feloldjuk. Az oldatot szűrjük, a szűrletet Dowex 50 W Na + -alakú gyantaoszlopon vezetjük át és az eluátumot fagyasztva szárítjuk. A kapott anyagot minimális menynyiségű vízben felvéve Amberlite XAD—II gyantán oszlopkromatografálással tisztítjuk. Az eluátum fagyasztva szárításával cisz-4- (metoxi-karbonil) -3 - (fenil-acetamido) -2- -oxo azetidin-1 - szulfonsav-nátriumsót kapunk. IR-spektruma (v^cm): 1770, 1740, 1650, 1255, 1055. NMR-spektruma (D6—DMSO, ppm): 3,46 (CH2CO & OCH3), 4,39 (d, J=6Hz), 5,25 (dd, J=6Hz, 8Hz), 7,24 (s, C6H5), 8,82 (d, CONH). 9. Példa 30 mg cisz-4- (acetamido-metil) -3- (fenil-acetamido)-2-oxo-azetidin 0,7 ml dimetil-acetamiddal készült oldatához 52 mg piridin-kéntrioxid komplexet adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 69 órán át keverjük. Ezután 35 ml dietil-étert adunk a reakcióelegyhez, ami olajos csapadék képződését eredményezi. Az étert dekantáljuk, majd ismét éterrel mossuk a csapadékot. Az étert megint dekantáljuk és a visszamaradó olajos csapadékot l ml vízben feloldjuk. Az oldatot szűrjük, a szűrletet Dowex 50 W Na+-alakú gyantaoszlopon vezetjük át és az eluátumot fagyasztva szárítjuk. A kapott anyagot minimális mennyiségű vízben felvesszük, Amberlite XAD—II gyantán oszlopkromatografá-22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
