194869. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-szubsztituált aziridin-2-ciano származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 194869 1. Példa 5- ](2-cián-l-aziridinil)metil] -6-metoxi-piridin-2-karbonsav (nátrium-só) 2.33 g (44 mól) akrilnitrilt 1 ml dietil-éterrel hígítunk és keverés és megvilágítás közben 7,05 g (44 mól) brómot csepegtetünk hozzá. Időnkénti hűtéssel elérjük, hogy a belső hőmérséklet nem haladja meg a 40°C-ot. További 5 percen át keverjük, 60 ml metanollal hígítjuk és 6,55 g (44 mól) trietanolamin 60 ml metanollal készített oldatát csepegtetjük hozzá. További egy óra elteltével egyidejűleg 60 ml metanolban oldott 6,55 g (44 mól) trietanolamint és 1 liter metanol/200 ml víz elegyében oldott 8 g (44 mól) 5-amino-metil-6-metoxi-piridin-2-karbonsàvat (Op.: 269-270°C boml.) csepegtetünk hozzá. Az oldatot 24 órán át állni hagyjuk, rotációs készülékben jól bepároijuk, a vizes oldat pH-ját 2 N sósavval 4,5-re állítjuk és 2 napon át metilén-kloriddal folyamatosan extraháljuk. A metílén-kloridos fázist szárítjuk és bepároljuk. 4,8 g olajat kapunk, amit 50 ml etanolban oldunk. Hűtés közben az oldatot 15 ml etanolban oldott 440 mg nátriummal elegyítjük. Az 5-- [ (2-cián-l-aziridinil) metil] -6-metoxi-piridin-2-karbonsav nátriumsója kiválik, ezt 100 ml izopropanol hozzáadása után leszivatjuk, szárítjuk és dietil-éterrel mossuk. 3,7 g (az elméleti 33 %-a) kívánt vegyületet kapunk, olvadáspont 230-232°C. A metilén-kloridos extraktumokból a metilén-klorid lepárlása és az olajos maradék kevés izopropanolban való felvétele után dietil-éterrel az 5-- [ (2-cián-l-aziridinil) metil] -6-metoxi-piridin-2-karbonsavat izolálhatjuk, olvadáspont 96-97°C. A kiindulási anyagként alkalmazott 5- -amino-metil-6-metoxi-piridin-2-karbonsavat a következő módon kapjuk: 3-cián-2-metoxi-6-metil-piridint kálium-permanganáttal vizes oldatban 5-cián-6-metoxi-piridin-2-karbonsavvá (Op.: 235-237°C) oxidálunk. Az ezt követő hidrogénezés palládium /szén katalizátoron izopropanol (víz)sósav elegyben a kívánt vegyületet eredményezi. Analóg módon kapjuk az akrilnitril brómozásával és hidrogénbromid lehasítással képződött 2-bróm-akrilnitril és 5-amino-metil-6-metoxi-piridin-2-karbonsav-metil-észter (a HCl-só olvadáspontja 224- -226°C) reagáltatásával az 5-[(2-cián-l-aziridinil)-metil] -6-metoxi-pirídin-2-karbonsav-metil-észtert, Op. (izopropanolból) : 156--158°C. Kitermelés: 57 %. A kiindulási anyagként alkalmazott 5-amino-metil-6-metoxi-piridin-2-karbonsav-metil-észtert a következőképpen állítjuk elő: 5-cián-6-metoxi-piridin-2-karbonsavat ( 1 d. fent) metanolban trimetil-klór-szilánnal 5- -cián-6-metoxi-piridin-2-karbonsavmetil-észterré (Op.: 124-125°C) reagáltatunk. Ezt köve tő hidrogénezéssel metanolbán palládium/ szén katalizátoron sósav jelenlétében a kívánt amino-metil-vegyületet kapjuk (a HCl-só olvadáspontja 224-226°C). A hidrogénező olda-4 tot néhány csepp trietanol-aminnal pH = 7-re állítjuk és közvetlenül alkalmazzuk a következő reakcióhoz. 2. példa 1- [(6-hidroxi-metil-2-metoxi-3-piridinil)-metil] -2-aiziridinkarbonitril 247 mg (1 mmól) 5-[(2-cián-l-aziridinil)-metil] -6-metoxi-piridin-2-karbonsav-metil-észtert (ld. 1. példa) 10 ml. absz. tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot 74 mg (2 mmól) nátrium-bór-hidriddel és 84 mg (2 mmól) ■ítium-kloriddal elegyítjük. Szobahőmérsékleten való 12 órás keverés után mégegyszer ugyanolyan mennyiségű nátrium-bór-hidridet és lítium-kloridot adunk hozzá és további 12 óra eltelte után 5 ml vízzel elegyítjük. Bepároljuk, a maradékot etanolban felvesszük, szűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot acetonban felvesszük, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgél-oszlopon tisztítjuk (Eluens: aceton/toluol 1:3 tf. arány; Ráérték kb. 0,3). 120 mg (az elméleti 55 %-a) vegyületet kapunk, olvadáspont 68-70°C. 3. példa 5-[(2-cián-l-aziridinü)-metil] -6-etoxi-piridin-2-karbonsav Az 1. példában leírttal analóg módon az akrilnitril brómozásával és hidrogén-bromíd lehasításával képződött 2-bróm-akrilnitrilt 5- -amino-6-etoxi-piridin-2-karbonsavval (Op.: 226-228°C) reagáltatva az 5- [ (2-cián-1 -azirid mii) - metil] -6-etoxi- pír idin-2-kar bonsavat (Op.: 108-111°C) kapjuk 35 %-os kitermeléssel. A kiindulási anyagként alkalmazott 5-amíno-metil-6-etoxi-piridin-2-karbonsavat a következőképpen állítjuk elő: 2- klór-6-metil-piridin-2-karbonitrilt nátrium-etiláttal etanolban 2-etoxi-6-metli-piridin-3- -karbonitrillé alakítjuk (Op.: 90-92°C) és végül kálium-permanganáttal 5-cián-6-etoxi-p ridin-2-karbonsavvá (Op.: 185-190°C) oxidáljuk. Katalitikus hidrogénezéssel palládium) szén katalizátoron 5-amino-metil-6-etoxi-piridin-2-karbonsavat kapunk. 4. példa 5- F (2-cián-l-aziridinil)-metil] -6-metoxi-piridin-2-karbaldehid 2,4 g 2. példában leírt 1-[ (6-hidroxi-metil-2-metoxi-3-piridinil) -metil] -2-aziridin-karbonitrilt 80 ml metilén-kloridban oldunk és 6 g aktivált barnakővel elegyítjük. 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, mégegyszer ugyanannyi aktivált barnakövet adunk hozzá és ismét 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána leszivatjuk, a szűrletet bepároljuk és a maradékot kovasavgél-oszlopon tisztítjuk (eluens: dioxán/ligroin 1:3). A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat bepároljuk és a maradékot toluolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 1,4 g, az elméleti 59 %-a, olvadáspont 104-105°C. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
