194869. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-szubsztituált aziridin-2-ciano származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

7

194869

5. példa

5- {(2-ciano-l-aziridinil )-metil] -6-metoxi-piridin-2-karboxamid

3 g (13 mmól) 5-[(2-ciano-l-aziridinil)-metil] -6-metoxi-piridin-2-karbonsavhoz 30 ml 5 vízmentes tetrahidrofuránban 0°C-on keverés közben egyidejűleg hozzácsepegtetjiik 1,3 g trietil-amin 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal és 1,8 g klór-hangyasav;jzobutil-észter 20 ml vízmentes tetrahídrofuránnal készített 10 oldatát. 30 perc múlva a kapott terméket leszívásuk és a szűrletet hűtés közben ammónia-gázzal telítjük. Éjszakán át hűtőszekrényben tároljuk és a kivált csapadékot leszívatjuk. 1,6 g mennyiségű (az elméleti érték 15 53 %-ának megfelelő), cím szerinti vegyületet kapunk, amely 170-172°C-on olvad.

Farmakológiai vizsgálati eredmények

1) Ciamexon befolyása a lokális graft-versus-host (gvn)- és host-versus-graft 20 (hvg)-reakcióra egereken vizsgálva

Cgraft-versus-host = az átültetett szövet reakciója a befogadó szervezettel szemben host-versus-graft = a befogadó szervezet reakciója az átültetett szövettel szemben) 25 A Ciamexon immunszupresszív gyógyszerészeti termékként hat, mint azt az alábbi 1.

táblázatban tesztmodell alapján ismertetjük, amelynek során a Ciamexon hatását a már ismert Ciclosporin hatásával hasonlítjuk össze Lokális gvh-reakciókat 5xl06 parenterális (Balb/c) lépsejteknek (C57Bl/6xBalc/c) F,-hibridegereknek hátsó lábába való injek'álásával indukáltuk. Ugynazon számú F, épsejtet injektáltunk a kontra laterális oldal kontroli-lábába.

A hvg-reakció számára 5xl06 (Balb/c x x C57B1/6) F, hibridegerekből származó sejtet injektáltunk parenterális egerek (Balb/c) lábába. Ugyanilyen számú Blab/c lépsejtet injektáltunka kontralaterális lábba (kontroll) Az adódó gvh- vagy hvg-reakció mértékét a térdhajlati nyirokcsomó-teszttel mértük. A sejtinjektálás 5. (gvh) vagy 3. (hvg) napja után eltávolítottuk a térdhajlati nyirokcsomót és mértük a tömegét. A kísérleti oldal csomóinak a kontroll oldalhoz képest mutatkozó tömeg növekedése a gvh/hvg-reakció mértékéül szolgált. Az állatokat orálisan Ciamexonnal vagy Ciclosporinnal kezeltük, a napi dózis 0 1-100 mg/kg volt. A kezelés időtartama a sejt injektálásának napjától (O. nap — O idő) a nap + 4-ig (gvh) vagy 2-ig (hvg) terjedt.

8

I. Táblázat

A termék Dózis Anyirokcsomó-tömeg (mg x 10_1)

mg/kg

x gvh

S~

X

x hvg

SX

Kontroll

PBS

45,2

8,3

35,5

10,3

Ciamexon

0,1

36,3

6,1

35,5

4,8

1,0

25,7

10,5

21,5

4,8

10, 1

11,3X

^,1

12,7X

3,1

100,0

3,4X

1,9

7,5X

3,7

Kontrol1

olivaolaj

36,3

8,5

43,3

9,4

Ciclosporin

0,1

35,7

10,8

36,2

6,0

1,0

17,7X

4,2

26,7X

11,4

10,0

8,5X

3*8

10,7*

5,7

100,0

2,3X

1,6

2,5X

1,9

Xp — 0,05 (student’s t-teszt)

Az összehasolító kísérlet azt szemlélteti, hogy a Ciamexon — ugyanúgy, mint a Ciclosporin — jelentősen elnyomja mind a gvh-, mind pedig az analóg módon elvégzett hvg-reakciót.

2) A 2-ciano-l-[(2-metoxi-6-karboxi-piri- 65

din-3-il)-metilj -aziridint (1. példa) és a 2- -ciano-1 - [ (2-metoxi-6-hidroxi-metil-piridin-3-il)-metil]-aziridint (2. példa) összehasonlító kísérleti körülmények között vizsgáltuk immundepresszív hatására, Ciamexon-hoz viszonyítva. A napi dózis 0,J-10 mg/kg volt.

5