194869. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-szubsztituált aziridin-2-ciano származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194869 luolt, de nagyon jól alkoholokat is, így metanolt vagy etanolt alkalmazhatunk. Ezenkívül néhány esetben a megfelelő alkoholban oldott alkoholátokat, így nátrium-metilátot vagy nátrium-etilátot alkalmazzuk. Ha az A-Z hid - roxicsoportot jelent, akkor vízlehasító szerként mindenekelőtt a trifenil-foszfin vált be szén-tetraklorid és trietil-amin jelenlétében, mimellett utána rendszerint metilén-kloridot vagy kloroformot alkalmazunk oldószerként. Ez a vízlehasítás azonban kénsavval is végezhető. A reakcióidő 3 és 4 óra között változik. A b) eljárás szerinti alkilezési reakciót előnyösen vízben, alkoholokban, így metanolban vagy etanolban vagy alkohol/víz elegyekben bázis jelenlétében végezzük. Szerves bázisok mellett szervetlen bázisokat vagy alkáli-hidrogén-karbonátokat is jói alkalmazhatunk savakceptorként. A reagáltatást rendszerint 20-60°C hőmérsékleten végezzük. A reakció gyorsításához adott esetben fázistranszfer katalizátort, például trietil-benzil-ammóníum-kloridot adhatunk az elegyhez. A c) eljárásban a triazolin termolízisét 80-150°C-on, előnyösen 100-120°C-on végezzük. Oldószer nélkül dolgozhatunk és a képződött aziridinszármazékot desztillációval vagy átkristályosítással tisztíthatjuk. Éppolyan jól azonban oldószert is alkalmazhatunk, mimellett különösen beváltak az inert oldószerek, így a benzol, toluol és xilol. A fotolízist rendszerint szobahőmérsékleten oldatban végezzük, mimellett ehhez mindenekelőtt benzolt, toluolt illetve acetonitrilt alkalmazunk. A fotolfzist szenzibilizátorral, így benzokinonnal vagy acetonfenonnal, vagy anélkül végezhetjük (ld. pl. J.Am. Chem. Soc. 90, 988 (1968)). A d) eljárásban a (X) általános képletű epoxidot (III) általános képletű aminnal reagáltathatjuk és a képződött amino-alkoholt az a) eljárásnál leírt módon (I) általános képletű aziridinszármazékká dehidratáljuk. A (XI) általános képletű oxazolidinonokat rendszerint oldószer nélkül, bázisok, így trietanol-amin vagy diciklohexiletil-amin jelenlétében vetjük alá termolízisnek. A termolízist 170-250°C-on végezzük. AZ f) eljárásban abban az esetben, ha G jelentése hidrogénatom, E-G-lehasító reagensként előnyösen alkoholátokat, így alkáli-metilátot vagy alkáli-etilátot alkalmazunk a megfelelő alkoholokban. Azonban tercier aminokat, így trietíl-amint, trietanol-amint vagy diciklohexil-etil-amint is alkalmazhatunk oldószerben, így metanolban, etanolban, benzolban, toluolban, éterben vagy dioxánban. Abban az esetben, ha G és E jelentése egyformán Hal, a lehasításhoz szokásos dehalogénezőszert, előnyösen cinket vagy nátriumot alkalmazhatunk. Az (I) általános képletű vegyületeket, ahol a képletben R2 jelentése alkoxi-karbonil- vagy karbamoilcsoport, intermedierként alkalmazhatjuk olyan (I) általános képletű vegyületek 3 előállítására, ahol a képletben R2 jelentése hidroxi-metil- illetve karboxilcsoport. Az alkoxi-karbonil-csoport átalakítását hidroxi-metil-csoporttá előnyösen bór-hidridekkel végezzük. Például litium-bróm-hidridet, nátrium-bór-hidrid-lítium-klorid-ot, nátrium-bór-hidridet polietilénglikolban, nátrium-bór-hidrid-(aluminium-klorid-ot vagy borán-tetrahidrofuránt-t alkalmazhatunk. Oldószerként mindenekelőtt rövidszénláncú alkoholokat, így metanolt vagy etanolt, tetrahidrofuránt, dietilén-glikoldimetil-étert, vagy polietilén-glikolt alkalmazunk. A redukciót 0- -60°C-on, előnyösen 20-30°C-on végezzük — Immunmoduláció hatású gyógyszerkészítmények előállításához az (I) általános képletű vegyületeket ismert módon alkalmas gyógyszerhordozó anyagokkal keverjük és például tablettákká vagy drazsékká préseljük vagy megfelelő segédanyagok hozzáadása közben vízben vagy oljaban, például olívaolajban szuszpendáljuk vagy oldjuk és kapszulákba töltjük. Mivel a hatóanyag savra érzékeny, a készítményt csak az alkálíkus vékonybél miliőben oldódó bevonattal látjuk el, vagy megfelelő hordozóanyaggal, így például hosszabb szénláncú zsírsavval vagy karboxi-metilcellulózzal keverjük. Szilárd hordozóanyagok például a keményítők, laktóz, mannít, metilcellulóz, talkum, nagy diszperzítású kovasavak, nagyobb molekulájú zsírsavak (így a sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, állati és növényi zsírok és szilárd nagymolekulatömegű polimerek (így polietilénglíkolok). Az orális alkalmazásra alkalmas készítmények kívánt esetben ízesítő és édesítő anyagokat tartalmazhatnak. Injekciós közegként előnyösen vizet alkal mázunk, ami az injekciós oldatoknál szokásos adalékokat, így stabilizálószert, oldásközvetítőt vagy gyengén lúgos puffert tartalmaz, ilyen adalékok például a dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, N-metil-porrolidon, foszfátvagy karbonátpuffer, etanol, kom'plexképzők (így etilén-diamin-tetraecetsav és annak nem toxikus sói) és nagymolekulasúlyú polimerek (így folyékony polietilén-oxid) a viszkozitás szabályozásához. Az immunrendszer gyengülésével együttjáró betegségek leküzdéséhez a farmakológiailag aktív (I) általános képletű vegyületeket 1-600, előnyösen 50-500 mg egységdózisban alkalmazzuk, mimellett ezt az egységdózist igény szerint naponta egyszer vagy többször adagolhatjuk. A kövtekező példák kapcsán ismertetjük a találmány szerinti eljárást. A példákban leírt anyagok szerkezetét mikroégetési analízissel, NMR- és tömegspektrumokkal igazoltuk. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
