194869. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-szubsztituált aziridin-2-ciano származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194869 A 28 33 986 számú NSZK-beli nyilvánosságra hozatali iratban immunstimuláló hatású aziridin-2-karbonsavszármazékokat írtak le, többek között a 2-cián-l- ((2-metoxi-6-metil-3- -piridinil)-metil]-aziridint is. Azt találtuk, hogy más N-piridinil-metil-aziridin-karbonsavszármazékok is, amelyek részben az említett vegyület metabolítjai, jó immunstimuláló hatást mutatnak. Kiegészítőleg az új vegyületek kiemelkedő immunszuppresszív hatást mutatnak, így immunmodulátorként alkalmazhatók. Ezek a vegyületek olyan betegségek kezelésében hatásosak, amelyeknél a fokozott antitesttermelés vagy monocita/limfocita-aktivftás, mint az immunszabályozó hálózat hiperreaktivításának eredménye, szorosan kapcsolt autoimmun-betegségek kifejlődésével, beleértve reumás arthritis-t (Mellbye, O.J., and Natvog, J.B. Clin. Exp. Immunol., 8, 889 ( 1971 ) ), sclerosis multiplex (Tourtellotte, W.W. and Parker, J.A. Science, 154, 1044 (1966)), lupus erythematodes (Abdou, N.I., et al., Clin. Immunol. Immunpath., 6, 192 (1976)), thyreoditis (Witebsky, E., et al., J. Immunol., 103, 708 (1969)), szöveti betegségek (Sharp, G.C., et al., Am.J.Med., 52, 148 (1972)), bőr-polimigositis (Venables, P.J.W., et al., Ann. Rheum, is., 40, 217 (1981)), inzulin-függő diabetes (Charles, M.A., et ah, J.Immunol., 130, 1189 (1983)) és olyan betegeknél, akiken szervátültetést hajtottak végre. A találmány tárgya eljárás (I) általános képletü aziridin-2-karbonsav-származékok, — a képletben X jelentése nitrilcsoport R, jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, R2 jelentése hidroxi-metil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, formil- vagy karbamoil-csoport — valamint az R2 helyén karboxilcsoportot tartalmazó vegyületek farmakológiailag elfogadható bázisos sói előállítására, valamint az ezeket tartalmazó immunmoduláló hatású gyógyszerkészítmények előállítására. Az 1-4 szénatomos alkoxi-csoportok közül előnyös a metoxi- és etoxicsoport. Az R2 jelentésében szereplő alkoxi-karbonil-csoport különösen metoxi-karbonil- és etoxi-karbonil-csoportot képvisel. Az (I) általános képletü vegyületek a találmány szerinti eljárással oly módon úgy állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletü vegyületet — a képletben X jelentése a fenti, Hal, és Hal2 jelentése klór- vagy brómatom, L jelentése hidrogénatom, mimellett Hal, és L együtt egy vegyértékvonalat is jelenthet — egy (III) általános képletü aminnal — a képletben R, és R2 jelentése a fenti — reagáltatunk. Az (I) általános képletü vegyületek úgy is előállíthatok, hogy a) valamely (IV) általános képletü vegyületet — a képletben X, R, és R2 jelentése a fenti és M jelentése klóratom, brómatom vagy A-Z csoport, mimellett A je1 2 lentése oxigénatom, vagy kénatom és Z jelentése hidrogénatom vagy oxigén-,ill. kénatommal együtt könnyen eliminálható csoport — vagy annak sóját M-H-lehasító reagenssel kezeljük, vagy b) valamely (V) általános képletü vegyületet — a képletben X jelentése a fenti — egy (VI) általános képletü vegyülettel — a képletben R, és R2 jelentése a fenti és Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom — reagáltatunk, vagy c) valamely (VII) általános képletü azidot — a képletben R, és R2 jelentése a fenti — egy (VIII) általános képletü vegyülettel — a képletben X jelentése a fenti — (I) általános kepletu vegyületté reagáltatunk, mimellett intermedierként (IX) általános képletü triazoiin- a képletben R|> R2 és X jelentése a fenti -— képződhet, amit termolízissel vagy fotolízissel nitrogénlehasítás közben (I) általános képletű vegyületté alakíthatunk, vagy d) valamely (X) általános képletü epoxidot — a képletben X jelentése a fenti — egy (III) általános képletü aminnal reagáltatunk vagy e) valamely (XI) általános képletü oxaolidint — a képletben R,, R2 és X jelentése a fenti — termolízisnek vetjük alá, vagy f) valamely (XII) általános képletü vegyületet — a képletben R„ R2 és X jelentése a fenti és G jelentése hidrogénatom vagy Hal, és E jelentése Hal, trialkil-amino-cSoport, mimellett Hal jelentése klóratom vagy brómatom — E-G-lehasitó reagenssel kezelünk. A találmány szerinti eljárással kapott, R2 jelentésében alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet olyan (I) általános képletü vegyületté redukáljuk, ahol R2 hidroxi-metil-csoportot jelent, vagy az R2 helyén hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket R2 helyén formilcsoportot tartalmazókká oxidáljuk, vagy az R2 szubsztituensként karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket R2 helyettesítőként karbamoilcsoportot tartalmazókká amidáljuk. Az (I) általános képletü aziridinszármazékok találmány szerinti előállítása az irodalomból ismert (ld. Gundermann et al., Chem. Ber. 105, 312(1972) és Wagner-Jauregg, Helv Chim. Acta 44, 1237 (1961) ). Ebben előnyösen inert oldószert alkalmazunk, például étert, dioxánt, benzolt, toluolt, de rövidszénláncú alkoholokat, így metanolt, benzolt, etanolt is alkalmazhatunk. A reakcióhőmérséklet 0°-80"C előnyösen szobahőmérsékleten dolgozunk. A reakcióidő 3 óra és 10 nap között változik. Az a) eljárásban M-H-lehasító reagensként bázisokat alkalmazunk, mindenekelőtt tercier aminokat, így t rietil - a mint, trietanol-amint, diciklohexjl-etil-amint. Eközben inert oldószert, így étert, dioxánt, benzolt, vagy to-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
