194867. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tromboxán-szintetáz-gátlók előállítására
194867 számított 41,70 2,72 ii) 3-Metil- iio[bJtiofén-5-karbonsav 5-Bróm -3-rqgtil-tio[b]tiofént (2,60 g) és metil-jodidot (4,80 “q|r vízmentes éterben (50 ml) magnézium (1,50'g) és vízmentes éter (10 ml) kevert oldatához adjuk olyan ütemben, hogy enyhe visszafolyatást tartsunk fenn. A keveréket visszafolyatás közben 30 percig forraljuk, majd lehűtjük és darabos szénsavhó és éter keverékére öntjük. Az összes szén-dioxid elpárolgása után a keveréket 2n sósav-oldattal öszszerázzuk és a rétegeket szétválasztjuk. Az éteres réteget néhányszor 2n nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk és az egyesített kivonatokat ecetsavval megsavanyítjuk. A szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és etanol/víz elegyböl átkristályosítjuk, 205-207 “C~on olvadó 3-metil-tío-benzolb]tiofén-5~karbonsavat (1,24 g) kapunk. Elemzés C10H0O2S2-re: 17 C H talált 53,23 3,53 számított 53,55 3,60 iii) 3-MetH-tio benzo[bjtiofén-5- karbonsav-et ti-észter 3-Metil tio-benzo[b]tiofén-5 karbonsav (5,62 g), foszforil-(trí)kloríd (2 ml) és etanol (200 ml) keverékét visszafolyatás közben 18 óráig forraljuk, majd bepároljuk A maradékot éterben oldjuk és az oldatot nátrium hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel mossuk és szárítjuk (nátrium szulfát) Az oldószer lepárlása után visszamaradt szilárd anyagot etanolból kristályosítva 3-metil-tio-benzo[b]tíofén-5 -karbonsav-etil észtert (5,84 g) kapunk; olvadáspont 67~69 C Elemzés Ci 2Hn<02S2-re: C H talált 57,25 4,76 számított 57,11 4,79 iv)2-Klór-met II 3 -metil-tio~benzo[bjtiofén 5 karbonsav-etil-észter 2 órán át hidrogén-klorid-gázt vezetünk át keverés közben, 0 “C-on 3-metil tio-benzojbjtiofén- 5 -karbonsav-etil-észter ( 1,0 g), paraformaldehid (0,24 g) és vízmentes cink-klorid (0,2 g) kloroformmal (30 ml) készült oldatán. A keveréket szobahőmérsékleten 18 óráig keverjük, majd vízzel mossuk. A szerves réteget elválasztjuk, szárítjuk (nátrium-szulfát) és bepároljuk. A kapott olajat szilikagélen kromatografáljuk. A toluollal eluált szilárd anyagot petrol—éterből (forráspont 60-80 "O kristályosítva 2—klór metil-3-metil-tio-benzo[b]tiofén-5- karbonsav-etil-észtert (0,42 g) kapunk; olvadáspont 95 -96 C. Elemzés Ci3Hi3CIC>2S2-re: C H talált 51,95 4,31 számított 51,90 4,35 v) 2- ( 1 -Imidazolil -metil) -3- metil-tio-benzofbjt iofén-5- karbonsav -etil -észter 40. reakcióvázlat 2-Klór metil 3 metil tio-benzo[b]1iofén-5- -karbonsav etil észtert a 4(iv) példa sze rint imidazollal és nátrium-hidrogén-karbonát tál kezelve 2-(1-imidazolil-metil)-3- metil-tio-benzo[b]tiofén-6-karbonsav-etil-észtert ka punk; olvadáspont 105-107 “C (etil-acetát/petrol-éter elegyböl, a petroléter forráspontja 60- -80 °C). Elemzés Ci6Hi6N202S2-re: C H N talált 57,73 4,82 8,55 számított 57,80 4,85 8,43 8. példa 2-( 1-lmidazolil-metil)-3-metíl-benzojbjtio' fén-6-karbonsav i) 6-Bróm-2-hidroxi-metil-3-metil-benzo[b}tiofén n-Butil-lítium hexános oldatot (13,2 ml 1,55 M oldat) cseppenként, keverés közben, 0 °C~on, száraz nitrogéngáz alatt 2,6-dibróm-3-metil-benzo[b]tiofén (6,60 g) vízmentes éterrel (150 ml) készült oldatához adjuk és a keveréket 0 “C-on 30 percig keverjük. Utána részletekben paraformaldehidet (0,71 g) adunk hozzá és a keveréket 0 °C-on 3 óráig keverjük. Víz hozzáadása után a rétegeket szétválasztjuk. Az éteres réteget vízzel mossuk, szárítjuk (nátrium-szulfát) és bepároljuk. A kapott olajat szilikagélen kromatografáljuk. Kloroformmal először kevés szennyezést, majd a terméket eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepárolva és a visszamaradt szilárd anyagot etilacetát/petroléter elegyböl (a petroléter forráspontja 60-80 °C) kristályosítva 6-bróm-2 hid roxi-metil~3-metil-benzo[b]tiofént (3,20 g) ka punk; olvadáspont 95-96 ‘C. Elemzés CioHgBrOS-re: 18 C H talált 46,97 3,49 számított 46,70 3,53 ii) 6 -Bróm-2-klór -metil- 3 - metil-ben zo[bJtiofén Tionil-kloridot (2,0 ml) adunk cseppenként, Keverés közben 6-bróm-2-hidroxi-metil-3- -metil-benzo[b]tiofón (3,60 g) és piridin (3 csepp) kloroformmal (80 ml) készült oldatához Az oldatot szobahőmérsékleten 1 óráig keverjek, majd vízzel, nátrium-hidrogén-karbonátoldattal mossuk és szárítjuk (nátrium-szulfát). Az oldószert lepárolva mennyiségi kitermelés sei állítunk elő 6-bróm-2-klór-metil-benzojbjtiofént. A petroléterből kristályosított min ta (petroléter forráspontja 40-60 ”C) olvadás pontja 92-93 “C. Elemzés CioHsBrCIS-re: C H talált 43,51 3,00 számított 43,58 2,92 iii) 6-Bróm-2-(l—imidazolil~metii) 3- -metil -benzolb jtiofén 6-Bróm-2--klór-metil-3-metil-benzo[bjtio fént a 4(iv) példa szerint imidazollal és nátriumhidrogén-karbonáttal kezelve 6-bróm 2-< 1— -imidazolil-metil)-3-metíl-benzo[bJtiofént ka punk; olvadáspont 138-139 “C (etil-acetát/pet roléterből; a petroléter forráspontja 60-80 C) Elemzés Ci3HnBrN2S-re: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
