194867. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tromboxán-szintetáz-gátlók előállítására
19 194867 CH N talál! 60,49 3,57 9,19 számított 50,82 3,61 9,12 iv) 2-( 1 - Imidazol il-meti! )-3-metil -benzo[bjtiofén-6 -karboni tri! 6-Brôm-2-(1-imidazolil-metil)-3-metil-benzo[b]tiofén (1,01 g) és réz-cianid (1,80 g) keverékét N,N-dimetil-formamidban (DMF) (20 ml) visszafolyatás közben 22 óráig forraljuk, majd lehűtjük és vízbe öntjük. A szilárd anyagot leszűrjük, vízzel,mossuk, tömény vizes ammóniaoldat (100 ml) és etil-acetát (150 ml) keverékében szuszpendáljuk és a keveréket a szilárd anyag feloldódásáig keverjük. A szerves réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk (nátrium-szulfát) és bepároljuk. A maradékot etil-acetát/petroléter (a petroléter forráspontja 60-80 “C) elegyből kristályosítva 2-(1 -imidazolil-metil)-3 metil-benzo[b]tiofén-6-karbonitrilt (0,58 g) kapunk; olvadáspont 154-155 ’C. Elemzés CuHi iN3S-re: C H N talált 66,04 4,50 16,61 számított 66,37 4,38 16,59 v) 2-(í- Irnidazolilmetil )~3-meti/-- benzo[b]tiofén- 6- karbonsav 41. reakcióvázlat 2- (1 -Imidazolil metil)-3-metil-benzo[b]tiofén-6-karbonitril (0,40 g), nátrium-hidroxid (0,20 g), etanol (2 ml) és víz (20 ml) keverékét visszafolyatás közben 24 óráig forraljuk. Az oldatot bepároljuk és a maradékot vízben oldjuk, majd az oldatot ecetsavval megsavanyítjuk. A szilárd anyagot leszűrjük és tisztítás céljából híg nátrium-hidroxid-oldatban újra oldjuk, leszűrjük és a szűrletet ecetsavval megsavanyítjuk. A szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 254-255 “C-on olvadó 2-( 1 -imidazolil -metil)- 3-metil-benzo[b]tiofén-6-karbonsa~ vat (0,35 g) kapunk. Elemzés C i jH 12N2O2S- re: C H N talált 61,37 4,60 10,19 számított 61,74 4,44 10,29 9. példa 3- Metil-2- (3- piridil—metil)—benzojbjtlofón- 6-karbonsav i) 6-Bróm-3-rnetil-benzo(bjtieri-2-il-pir id-3-il-keton n-Butil-lítium hexános oldatot (15,3 ml 1,55M oldat) adunk keverés közben, -70 °C-on száraz nitrogéngáz alatt 2,6-dibróm 3-metil-benzo[b]tiofén (7,65 g) vízmentes éterrel (150 ml) készült oldatához. A keveréket 30 percig -70 °C-on keverjük, majd cseppenként, 5 perc alatt vízmentes éterben (50 ml) oldott 3- -ciano-piridint (2,60 g) adunk hozzá. A keveréket -70 °C-on 3 óráig, majd szobahőmérsékleten további 2 óráig keverjük. Keverés közben tömény sósavoldatot (40 ml) adunk hozzá és a rétegeket szétválasztjuk. Az éteres réteget tömény sósavoldattal (20 ml) extraháljuk, a kivonatokat egyesítjük és a közbenső ketiminsó teljes oldódásáig melegítjük. Az oldatot lehűtjük és nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk. A keveréket néhányszor etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített kivonatokat vízzel mossuk és szá rítjuk (nátrium-szulfát). Az oldószert lepárolva szilárd anyagot kapunk, melyet szilikagélen kromatografálunk, kloroform/petroléter (2:1) eleggyel eluálva (a petroléter forráspontja 40- 60 °C). A kapott szilárd anyagot etil-acetát/pet roléter elegyből (a petroléter forráspontja 40- 30 °) kristályosítva 6-bróm-3-metil-benzo[b]tian—2—il—pirid-3-il-ketont (4,70 g) kapunk; olvadáspont 110-111 °C Elemzés CisHigBrNOS-re: C H N talált 53,93 3,17 4,29 számított 54,22 3,03 4,22 ii) 6-Bróm-3-metil-3-( 3-piridil-metil)-benzo[b]tiofén 6-Bróm-3-metil-benzo[b]tien-2-il-pirid-3- -il-keton (4,30 g), hidrazin-hidrát (2,60 g) és eti:én—glikol (30 ml) keverékét visszafolyatás közben 2 óráig forraljuk, majd lehűtjük. Káliumhidroxidot (2,80 g) adunk hozzá és a hőmérsékletet fokozatosan visszafolyásig emeljük. Visszafolyatás közben további 3 óráig forraljuk a keveréket, majd lehűtjük és vízbe öntjük A keveréket néhányszor etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített kivonatokat vízzel mossuk és szárítjuk (nátrium-szulfát). Az oldószer lepárlása után kapott szilárd anyagot szilikagélen kro matografáljuk. Kloroform/petroléter (3:1) eleggyel (a petroléter forráspontja 40-60 C) eluálva 6-bróm- 3-metil-2 -(3-píridil -metil) -benzojbjtiofént (3,20 g) kapunk. A petrolóterből (forráspont 40-60 "Q kristályosított minta olvadáspontja 69-70 UC. Elemzés CtsH^B^NS-re: 20 C H N talált 56,65 3,86 4,48 számított 56,61 3,80 4,40 i i i ) 3-Metil-2-(3-piridil-metil) ben zo[b Jtiofén -6 -kar boni tri! 6-Bróm-3-metil-2—(3 —piridil metil) ben zo[b]tiofént DMF-ben a 8(iv) példa szerint réz -cianiddal kezelve 3— metil -2-(3-piridil metil)- benzo[b]tlofén-6-karbonitrilt kapunk; olva dáspont 115-116 “C (etil-acetát/petroléter elegyből — ahol a petroléter forráspontja 40 -60 °C — kristályosítva). Elemzés CieHi2N2S-re: C H N talált 72,66 4,60 10,80 számított 72,69 4,58 10,60 i v ) 3-Mütil-2~(3-piridil-rnetil)-benzo[b}tiofén-6 -karbonsav 42. reakcióvázlat 3—metil-2 -(3—piridil-metil)- benzojbjtiofén-karbonitrilt a 8(v) példa szerint hidrolizálva 3-metil-2-(3-piridil-metil)-benzo[b]tiofén-6-karbonsavat kapunk; olvadáspont 248 -249 °C. Elemzés Ci6Hi3N02S-re: C H N talált 68,12 4,65 4,96 számított 67,82 4,62 4,94 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
