194867. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tromboxán-szintetáz-gátlók előállítására
194867 kalcium foszfáttal, alginsavval, laktózzal, magnézium sztearáltal, „Primogel”-lel (védjegyzett név) vagy talkummal együtt tartalmazó tabletták vagy kapszulák alakjában. A tablettákat jellemzően úgy állítjuk elő, hogy az alkotórészeket együtt megőröljük és a kapott keveréket a kívánt méretű tablettákká sajtoljuk. A kapszulákat szokásosan úgy állítjuk elő, hogy a komponenseket együtt megőröljük és kívánt dózist tartalmazó, megfelelő méretű kemény zselatinkapszulákba töltjük. A vegyületek parenterálisan is alkalmazhatók, például intramuszkuláris, intravénás vagy szubkután injekciók formájában. Parenterális alkalmazáshoz legelőnyösebben olyan steril vizes oldat alakjában használjuk őket, amely egyéb oldott anyagokat, mint ozmózisnyomást és pH-1 szabályozó szereket tartalmazhat. A vegyületeket desztillált vízben oldhatjuk és a pH-t savval, mint citrom-, tej- vagy sósavval 3- -6-ra állítjuk be. Az oldatot dextrózzal vagy konyhasóoldattal izotóniássá tesszük. A kapott oldatot ezután sterilizálhatjuk és a megfelelő térfogatú csíramentes üvegfiolákba tölthetjük. A találmány szerinti vegyületeket a fentebb leírt parenterális készítmények vénás infúziójaként is alkalmazhatjuk Embernek orálisan alkalmazva a találmány szerinti vegyületek napi dózisszintje általában 0,1-20 mg/kg, átlagos felnőtt beteget alapul véve (70 kg) Parenterális alkalmazásnál az (I) általános képletű vegyületek napi dózisszintje szokásosan 0,01 0,5 mg/kg, átlagos felnőtt beteg esetében. így a tabletták vagy kapszulák mintegy 5 150 mg hatóanyagot tartalmazhatnak, melyeket naponta 1-3 alkalommal orálisan adagolunk Parenterális alkalmazáshoz a dózisegységek szokásosan 0,5-35 mg hatóanyagot tartalmaznak. Jellemzően egy 10 ml-es ampulla 5 mg hatóanyagot tartalmaz 6- -10 ml oldatban. Természetesen minden esetben a kezelőorvosnak kell megállapítania az egyén számára legalkalmasabb dózist, ami függ a kortól, súlytól és a beteg reagálásától A fenti dózisok átlagos betegekre érvényes példák; természetesen lehetnek egyedi esetek, melyek magasabb vagy alacsonyabb dózistartományt igényelnek A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítását a következő példákon mutatjuk be A hőmérsékleteketCelsius-fokokban adjuk meg 1. példa 2-(1 -Imidazölil metil)-3-metil-benzo[b]tiofén-5- karbonsav- etil-észter (i) 2-K! őr-metil-3-metil-benzo[bJtiofén-5-karbonsaváét H-észter Hidrogén-klorid gázt vezetünk át 30 percig 3-metil-benzo[b]tiofón-5 karbonsav-etil-észter (5,50 g), vízmentes cink-klorid (1,25 g), paraformaldehid (1,50 g) és kloroform (50 ml) keverékén. A keveréket 8 óráig keverjük, majd a kloroformos oldatot dekantáljuk, a gumiszerü maradékról, vízzel alaposan kimossuk és szá 11 rítjuk (nátrium-szulfát). Az oldószert lepárolva nyers 2-klór-metil-3- metil-benzo(b]tiofén-5- -karbonsav-etil-észtert kapunk, melyet a kö vetkező műveletben közvetlenül felhaszná lünk. (ii) 2-( 1 -imidazolil-metil )-3-metil ben zo-[b jtiofén -5 -karbonsa v-etil-észter 34. reakcióvázlat Nátrium-hidridet (0,5 g 50%-os diszperzió ásványolajban) adunk részletekben vízmentes N,N-dimetil-formamidban (DMF) (30 ml) oldott imidazolhoz (0,68 g) és a keveréket szobahő mérsékleten 30 percig keverjük. Vízmentes DMF-ban (5 ml) oldott 2-klór-metil-3-metil-benzo[b]tiofén-5-karbonsav-etil-észtert (2,70 g) adunk hozzá, a keveréket 2 óráig ke verjük, majd bepároljuk. A maradékot etil ace tátban oldjuk, az oldatot vízzel jól kimossuk és szárítjuk (nátrium-szulfát). Az oldószert lepárol va olajat kapunk, melyet szilikagélen kromatog rafálunk. Kloroform/petroléter (3:1) eleggyel (a petroléter forráspontja 40-60 °C) először kevés szennyezés, majd a tiszta termék eluálódik A terméket tartalmazó frakciókat bepárolva szi lárd anyagot kapunk, melyet etil-acetát/petrol éter (petroléter forráspontja 60-80 “C) elegyből átkristályosítva 2-(1-imidazolil-metil)-3-me til-benzo[b]-tiofón-5-karbonsav-etil-észtert (1,40 g) kapunk; olvadáspont 126-127 °C. Elemzés Ci6Hi6N2C>2S-re: 12 C H N számított 63,97 5,37 9,33 talált 64,39 5,37 9,46 2. példa 2-(1-lmidazolil-metil)-3--metil benzo[b]tio fón-5-karbonsav-hidroklorid 35-reakcióvázlat 2-(1-lmidazolil-metil)-3-metil benzo[b] ti ofén-5-karbonsav-etil-észter (1,0 g) és 6n só savoldat (80 ml) elegyét gőzfürdőn 5 óráig me legítjük, majd lehűtjük. A szilárd anyagot le szűrve, megszárítva és etanol/éter elegyből át kristályosítva 2-(1-imidazolil-metil)-3 metil -benzo-[b]-tiofén-5-karbonsav hidrokloridot (0,72 g) kapunk; olvadáspont 298-299 “C Elemzés Ci4Hi2N2C>2S.HCI-re: C H N talált 54,61 4,19 9,21 számított 54,45 4,24 9,07 3. példa 3-(3-Piridil-oxi-metil)-benzo[b]tiofén 6 -karbonsav ( i) 3 -Me til - benzolb jtiofén-6-k arbonsa v 6-Bróm-3-metil-benzo[b]tiofónt (16,8 g) és metil-jodidot (23,8 g) adunk cseppenként, keverés közben vízmentes éter (150 ml) és magnézium (11,06 g) keverékéhez olyan ütemben, hogy gyenge visszafolyatást tartsunk fenn A hozzáadás befejezése után a keveréket visz szafolyatás és keverés közben 30 percig forraljuk, majd lehűtjük és darabos, szilárd szén-dioxid és éter keverékére öntjük. Az összes széndioxid elpárolgása után 2n sósavoldatot adunk hozzá és a keveréket összerázzuk. Az óteres réteget elválasztjuk és a vizes réteget éterrel 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
