194867. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tromboxán-szintetáz-gátlók előállítására
19486 7 13 extraháljuk Az éteres oldatokat egyesítjük, szárítjuk (nátrium szulfát) és bepároljuk. A kapott szilárd anyagot etil-acetátból kristályosítva 3- -metil-benzo-[b]tiofón-6-karbonsavat (7,71 g) kapunk; olvadáspont 230-232 °C. Elemzés CioHsOaS-re: C H talált 62,49 4,20 számított 62,14 4,19 (ii) 3-Metil benzolbJtiofén-6-karbon sav metH-észter 3-Metil benzo[b]tiofén-6-karbonsav (3,65 g) metanollal (100 ml) készült oldatát hidrogén-kloridgázzal telítjük és az oldatot visszafolyatás közben 4 óráig forraljuk, majd bepároljuk A maradékot éterben oldjuk és az oldatot vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és szárítjuk (nátrium-szulfát). Az oldószert lepárolva 3 metil-benzo[b]tiofén-6-karbonsav-metil-észterl (3,70 g) kapunk, amely elég tiszta a továbbreagáltatáshoz. A petroléterből (forráspont 40-60 °C) átkristályosított minta olvadáspontja 46-47 “C. (iii) 3 Bróm metil-benzo[bjtíofén-6 -karbonsav- met il- ész ter . 3-Metil ~benzo[b]tiofón-6-karbonsav-metil-észter (1,03 g), N bróm szukcinimid (0,89 g), azo-bisz (izobutironitril) (0,2 g) és szén-tetraklórid (25 ml) keverékét visszafolyatás közben 2 óráig forraljuk, majd lehűtjük. A keveréket néhány milliliter kloroformmal hígítjuk, vízzel mossuk, szárítjuk (nátrium-szulfát) és bepároljuk. A kapott szilárd anyagot etil acetát /petroléter elegyböl (a petroléter forráspontja 60-80 “C) kristályosítva 3 bróm-metil-benzo[b]tiofén-6- -karbonsav-metil-észtert (0,80 g) kapunk; olvadáspont 108-110 “C. Elemzés Ci iHyBrOzS-re: C H talált 46,60 3,09 számított 46,33 3,18 (iv) 3 (3 Pindil oxi-metil )-benzo[b]tiofén-6-karbonsav met ih észter 36. reakcióvázlat Nátrium hidridet (0,12 g 50% os diszperzió ásványolajban) adunk száraz DMF-ban (5 ml) oldott 3-hidroxi piridinhez (0,24 g) és a keveréket 30 percig keverjük Kevés DMF-ben oldott 3-bróm-metil benzojbjtiof én-karbonsavmetil-ósztert (0,71 g) adunk hozzá és a keveréket szobahőmérsékleten 2 óráig keverjük, majd vízbe öntjük A keveréket többször etil - acetáttal extraháljuk, az egyesített kivonatokat vízzel mossuk és szárítjuk (nátrium-szulfát). Az oldószer lepárlása után gumiszerű szilárd anyag marad vissza, melyet szilikagélen kromatografálunk. Kloroformmal először kevés szennyezést, majd a tiszta terméket eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepárolva 3-3(piridil — oxi -metíl benzo[b]tiofén-6-karbonsavmetil —észtert (0,27 g) kapunk, melyet közvetlenül használunk fel a következő műveletben. (v) A fenti észter (0,27 g), kálium-hidroxid (0,15 g), metanol (5 ml) és víz (2,5 ml) keverékét visszafolyatás közben 2 óráig forraljuk, majd 14 bepároljuk. A maradékot kevés vízben oldjuk és ecetsavval éppen megsavanyítjuk. A szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. 248-250 "C-on olvadó 3—(3-pirfdil-oxi metil)-benzo[b]tiofén-6-karbonsavat (0,22 g) kapunk. Elemzés C15H1 iN03S-re: C H N talált 63,06 3,87 4,68 számított 63,14 3,89 4,91 4. példa 2-(1-lmidazolil-metil)-benzo[b]tiofén-5--karbonsav-metil-észter i) 2-Metil~benzo[b]tiofén-5-karbonsav 5-Bróm-2-metil-benzo[b]tiofént Grignard-reagenssel átalakítva, majd a 3(i) példa szerint szén-dioxiddal reagáltatva 2-metil-benzo[bjtiofén-5-karbonsavat kapunk; olvadáspont 220-222 “C. Elemzés CioHsC^S-re: C H talált 62,06 4,07 számított 62,14 4,19 ii) 2-Metil-benzo[bjtiofén-5-karbons'av-met U -észter 2-Metil-benzo[b]tiofén-5-karbonsav ( 17,4 g) metanollal (250 ml) készült oldatát hidrogénklorid-gázzal telítjük, majd visszafolyatás közben 30 percig forraljuk. A hűtéskor kikristályosodott szilárd anyagot leszűrjük és megszárítjuk. 97-98 “-on olvadó 2-metil-benzo[b]tio' fén-5-karbonsav-metil-észtert (16,7 g) kapunk. Elemzés Ci 1H10O2S- re: C H talált 64,39 4,94 számított 64,05 4,89 iii) 2 -Bróm -benzofb jtiofén -5 -k arbon sav-met il-észter 2-Metil-benzo[b]tiofén-5-karbonsa v-metil - -észtert a 3(iii) példa szerint szén-tetraklorid ban N-bróm-szukcinimiddel és azo-bisz (izobutironitril)-lel kezelve 2-bróm-metil-benzo[b]tiofén-5-karbonsav-metíl -észtert kapunk; olvadáspont 106-107 “C. Elemzés Ci 1 HyBrC^S-re C H talált 45,89 3,11 számított 46,33 3,18 i v) 2-(1 -Imidazo/il-metil hbenzo[b Itiofén~5 -karbonsav -metil-észter 37. reakcióvázlat 2-Bróm-metil-benzo[b]tiofén-5 -karbonsav -metil-észter (1,71 g), imidazol (4,08 g) és nátrium-hidrogén-karbonát (0,55 g) keverékét acetonban (50 ml) visszafolyatás közben 3 óráig forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot összerázzuk etil-acetáttal és vízzel. A szerves réteget vízzel mossuk, szárítjuk (nátrium-szulfát) és bepároljuk. A képződött szilárd anyagot szilikagélen kromatografáljuk. Kloroformmal először kevés kiindulási anyagot, majd a terméket eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepárolva szilárd anyagot kapunk, melyet etilacetát/petroléter elegyböl (a petroléter forrás 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
