194867. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tromboxán-szintetáz-gátlók előállítására
194867 (175 ml) oldott 2,5 dibróm-3~ metil-benzojbjtiofénhez (a 10(i) példa terméke] adjuk, A keveréket 0 “C-on 30 percig keverjük, majd lehűtjük -70 °C-ra Keverés közben 3 perc alatt vízmentes éterben (25 ml) oldott 3,3’-dipirídil-diszulfidot (3,50 g) adunk hozzá. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és a keveréket keverés közben szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Ezután fölös mennyiségű vizet adunk hozzá és a rétegeket szétválasztjuk. A vizes réteget néhányszor éterrel extraháljuk és az egyesített szerves réteget és kivonatokat vízzel mossuk, majd szárítjuk (nátrium-szulfát). Az oldószer lepárlása után visszamaradt olajat szilikagélen kromatografáljuk. Toluollal először szennyezést, majd a terméket eluáljuk A terméket tartalmazó frakciókat bepárolva 5 bróm-3-melil-2-(3-piridil-tio)-benzo[b]tiofént (1,80 g) kapunk, amely elég tiszta a továbbreagáltatáshoz. A petroléterből (forráspont 40- 60 °C) kristályosított minta olvadáspontja 86-87 C. Elemzés CuH1oBrNS2-re: 23 C H N talált 49,96 2,92 4,03 számított 50,01 3,00 4,17 ii) 3-Metil 2- (3 piridil-tio)-benzo [bjtiofén-5-karbonitril 5- Bróm-3-metil~2-(3~piridil-tio)-benzo[b]tiofént DMF ban a 8(iv) példa eljárása sze rint réz-cianiddal kezelve 3- metif-2-(3-piridil-tio)benzo|b]tiofén-5-karbonitrilt kapunk, olvadáspont 125 128 C (metanol/víz elegyből). Elemzés Ci5HioN2S2-re: C H N talált 63,72 3,71 9,64 számított 63,80 3,57 9,92 ni) 3- Metil- 2-(3 piridil- tio)-benzo[bjtio - fán-5 -karbonsav 45 reakcióvázlat 3-Metil -3 -(2- piridil-tio) * benzo[b]tiofén-5 - -karbonitrilt a 8(v) példában leírt eljárással hidrolizálva 3 metil 2-(3-piridil-tio)-benzo[b]tiofén-5-karbonsavai kapunk; olvadáspont 220- -222 “C. Elemzés C15H 11NO2S2-re: C H N talált 59,94 3,83 4,80 számított 59,78 3,68 4,65 13. példa 3-Metil -2 (3-piridil-metil)-benzo[b]tiofén- 5 karboxamid 46. reakcióvázlat Hidrogén peroxidot (1,6 ml 30% os w/v oldat) adunk keverés közben etanolban (3,5 ml) oldott 3-metil-2-(3-piridil-metil)-benzo[bjtiofén-5-karbonitrilhez (a 12(ii) példa terméke)) (0,30 g), majd a keverékhez 6n nátrium-hidroxid-oldatot (1,6 ml) adunk. 50-55 "C-on 2 óráig keverjük, majd lehűtjük és vízbe öntjük. A szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és etanol/víz elegyből kristályosítjuk. 194 195 “C olvadásponté 3-metil-2-(3-piridil-metiI)-benzojbjtiofén 5 karboxamidot kapunk. Elemzés CisHi -iNíOS-re: 24 C H N talált 67,91 5,04 9,66 számított 68,06 5,00 9,92 14. példa 3-Metil-2~(3-piridil-metil)-benzo furán 5 -karbonsav i) 5-Bróm-3-metil-benzo-furán-2-il-pirid-3-il-keton-hidroklorid 3-Bróm-acetil-piridin-hidrobromiü (1,50 g) és finoman elporított vízmentes kálium-karbonát (2,20 g) keverékét keverés közben vízmentes acetonban (50 ml) oldott 5-bróm-2-hidroxi-acetofenonhoz (1,10 g) adjuk 5 “C-on. A keveréket 5 °C-on 30 percig keverjük, majd a keverést szobahőmérsékleten 24 óráig folytatjuk. A szilárd anyagot leszűrjük és acetonnal mos suk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékokat bepároljuk és a maradékot néhányszor éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat leszűrjük és fölöslegben óteres hidrogén - kloridot adunk hozzá. A szilárd anyagot leszűrjük, éterrel mossuk és megszárítjuk. A kapott 5-bróm--3-metil~benzo-furán-2 il-pirid-3-il keton-hidroklorid (1,07 g) olvadáspontja 193 (97 “C. Elemzés Ci6HioBrN02.HCI-re. C H N talált 50,99 3,09 4,22 számított 51,09 3,15 3,97 ii) 5-Bróm-3-meti 1-2-(3-piridil-metilh -benzo-furán 5-Bróm-3-metil benzo-furán 2 il-pirid 3 -il-keton szabad bázis (2,67 g) és hidrazin-hid rát (1,80 g) keverékét etilénglikolban (30 ml) 120 “C-on 2 1/2 óráig melegítjük. A keveréket lehűtjük, kálium-hidroxidot (1,80 g) adunk hoz zá, a hőmérsékletet újra 120 “C ig emeljük és a keveréket ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át. Vízzel való hígítás és óteres extrakció után olajat kapunk, melyet szilikagélen kroma tografálunk. Kloroformmal eluálva szilárdanya got kapunk, melyet petroléterből (forráspont 8C-100 °C) kristályosítunk. Az előállított 5 -tróm-3-metif-2-(3-piridil-metil)-benzo furán (2,00 g) olvadáspontja 57-58 “C. Elemzés CisH^BrNO-ra: C H N talált 59,81 4,01 4,74 számított 59,62 4,00 4,64 iii) 3-Metil-2-(3-piridil~metil) benzo tu rár-5 -karbonitril 5-Bróm 3—metil—2—(3-piridil metil) benzo -furánt a 8(iv) példa eljárása szerint réz cianid dal kezelve 3-metil-2 (3-piridil metil) benzo -furán-5 karbonitrilt kapunk, melyet a követ kező műveletben közvetlenül felhasználunk. Pontos tömegmérés: talált: 248.0960 számított: 248.09489 v) 3 Met/1-2-{3-piridil metil) benzofurán-5-karbonsav 47. reakcióvázlat 3-Metil 2 (3 piridil metil) benzo furán 5 -karbonitrilt a 8(v) példa eljárása szerint hidro lizálva 3 metil 2 (3 piridil metil) benzo fu 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 I 3
