194866. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(3-aril-1-piperazinil)- és 7-(3-ciklohexil-1-piperazinil)-3-kinolon karbonsavak és a fenti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 194866 14 példa 1 Ciklopropil 6 fluor 1,4 dihidro 7 [3 (4 hidroxi fenil) 1 piperazinil ] 4 oxo 3 kinolinkarbonsav hidrogén bromid [(4) képletű vegyület] 2,5 g (4,9 mmól) 6 példa szerinti termék és 30 ml etanol elegyéhez 60 ml 48 % os hidrogén bromid oldatot adunk, és az eiegyet 55 C on 1 órán keresztül keverjük. A keveré két vákuumban beparoljuk, a maradékot 50 ml vízzel elkeverjük, a csapadékot leszívatjuk és metanollal mossuk 1,5 g (66 %) cím szerinti ter méket kapunk, olvadáspontja 295 298 C (bomlás közben). 15 példa 1 Ciklopropil 6,8 difluor 1,4 dihidro 4 oxo 7 13 (2 tieml) 1 piperazinil] 3 kinő hnkarbonsav [(5) képletű vegyület] 2,8 g (0,01 mól) 1 ciklopropil 6,7,8 trifluor 1,4 dihidro 4 oxo 3 kinolinkarbonsav (A. példa szerinti termék), 1,8 g (0,011 mól) 2 (2 ti enil) piperazin és 2,2 g (0,02 mól) 1,4 diaza bi 5 ciklo[2 2 2]oktán elegyét 6 ml dimetil szulfoxid ban 2 órán át 140 C on melegítjük. Az ele gyet nagyvákuumban bepároljuk és a mara dékot 20 ml vízben felvesszük, a kivált csapa dákot leszívatjuk és 20 ml metanolban felforral 10 juk. 2,4 g (56 %) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 252 254 "C (bomlás közben) Gli kol monometil éterből végzett átkristályosítás után is változatlan az olvadáspont 15 15 példa szerinti eljárással állítjuk elő a 3. táblázatban ismertetett (I") általános képletű ve gyületeket is 14 3 táblázat. (I') általános képletű vegyuletek fizikai állandói Példa száma R2 Olvadáspont] C) (bomlás közben) 16 fenil 245 247 17 4 fluor fenil 244 245 18 4 bróm fenil 242 245 iy. példa 1 Cilopropil 7 (4 etil 3 tervi 1 pipe razinil) 6 fluor 1,4 dihidro 4 oxo 3 kinő 30 Hnkarbonsav hidrogén jodid ((6) képletű vegyület] 1,1 g (2,7 mmol) 1. példa szerint előállított terméket 10 ml dimetil formamidban 0 6 g tri etil aminnal es 0 9 g etil jodiddal 3 órán át 35 80 C on melegítünk. A reakcióelegyet váku umban bepároljuk, a maradékot 10 ml vízzel el keverjük és glikol monometil éterből átkristá lyosítjuk. 0,75 g (49 %) cím szerinti terméket ka punk, olvadáspontja 240 243 C (bomlás köz 40 ben) 20 példa 1 Ciklopropil 6 fluor 1,4 dihidro 4 oxo 7 14 (3 oxo butin 3 fenil I piperazinil/ 3 kinolinkarbonsav [(7) képletű vegyület] 1,1 g (2,7 mmól) 1 példa szerint előállított terméket 15 ml etanolban 1,05 g metil vinil ke Ionnal 8 órán át visszafolyató hűtő alatt fórra lünk A csapadékot leszívatjuk és etanollal mos suk 0,9 g (70 %) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 224 226 C (bomlás közben) 21 példa 1 Ciklopropil 6,8 di fluor 7 (4 I ormit 3 tenil 1 piperazinil) 1,4 dihidro 4 oxo 3 kinolinkarbonsav ((8) képletű vegyület] 0,8 g (1,9 mmól) 16. példa szerinti vegyü letet 6 ml dimetil formamaidban 0,6 ml 98 100 % os hangyasavvai 8 órán at visszafolya tó hűtő alatt forralunk A reakcióelegyet váku umban bepároljuk, a maradékot 20 ml vízzel el keverjük, és pH ját 5 % os nátrium hidrogén karbonát oldattal 5 re állítjuk A kivált csapa dekot leszívatjuk, vízzel és metanollal mossuk és glikol monometil éterből átkristályosítjuk. 8 55 60 0,6 g (70 %) cím szerinti terméket kapunk, ol vadásponjta 242 245 C (bomlás közben) 22 példa Nátrium 1 ciklopropil 6 fluor 1,4 di hidro 7 (3 tenil 1 piperazinil) 4 oxo 3 ki nolinkarboxilá! előállítása 225 mg (5,5 mmól) 1 ciklopropil 6 fluor 1,4 dihidro 7 (3 fenil 1 piperazinil) 4 oxo 3 ki nolinkarbonsavat adunk 20 mg (5 mmól) nátrium hidroxid 5 ml vízzel készült oldatához, az eiegyet közel 30 percen át keverjük, szűrjük és a szürletet beparoljuk A kapott maradékot etanolban oldjuk, az elanolt ledesztilláljuk és a natriumsót izoláljuk és szárítjuk 180 mg cím szerinti vegyületet kapunk, ol vadáspontja 250 255 C (bomlás közben) 23 példa A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű hatóanyagból például az aláb bi összetételű tablettát állítjuk elő. Tabletta összetétele: (I) általános képletű hatóanyag 291.5 mg mikrokristályos cellulóz 27,5 mg kukoricakeményítö 36,0 mg poli(1 vinil 2 pirrolidon) oldhatatlan 15,0 mg nagy diszperzitású szilícium dioxid 2,5 mg magnézium sztearát 2,5 mg 375,0 mg Lakk bevonat összetétele: poli(0 hidroxi propil 0 metil) cellulóz 15 cp 3,9 mg (hidroxipropil metil cellulóz USP) macrogol 4000 rec INN 1.3 mg [poli(etilén glikol) DAB] titán (IV) oxid 1,3 mg (titán dioxid BP) _____ 65 6,5 mg
