194866. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(3-aril-1-piperazinil)- és 7-(3-ciklohexil-1-piperazinil)-3-kinolon karbonsavak és a fenti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

194866

12

110,7g2,3,4,5 tetrafluor benzoil ecetsavetil észter, 93,5 g ortohangyasav etil észter és 107 g ecetsav anhidrid elegyét 2 órán át 150 C on melegítjük. Az illékony komponenseket először vízsugár szivattyú alkalmazásá- 5 val, majd nagyvákuumban, közel 120 C os fürdőhőmérsóklet mellett ledesztilláljuk. Maradékként 123,9 g nyers 2 (2,3,4,5 tetrafluor benzoil) 3 etoxi akrilsav etil észtert kapunk. A ka - pott anyag a további feldolgozásra megfelelő 10 tisztaságú.

123,9 g 2 (2,3,4,5 tetrafluor benzoil)-3- etoxi akrilsav éti! észter 250 ml etanollal készült oldatához jeges hűtés és keverés közben cseppenként23,2gciklopropil amintadunk. Az 15 exoterm reakció lejátszódása után az elegyet még egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószereket vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot ciklohexán és petroléter elegyéből átkristályosítjuk. 115 g 2 (2,3,4,5 tét- 20 rafluor benzoil) 3 ciklopropil amino akrilsavetil észtert kapunk, olvadáspontja 63 65 C.

107,8 g 2 (2,3,4,5 tetrafluor benzoil) 3- ciklopropil amino akrilsav etil észter 400 ml 25 vízmentes dimetil formaiddal készült oldatához 21,2 g nátrium fluoridot adunk. Az elegyet keverés közben 2 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk, majd a forró reakcióelegyet jégre öntjük. A kivált csapadékot leszívatjuk, vízzel ala- 30 posan kimossuk és kalcium klorid felett, vákuumban 100 C on szárítjuk. 91,2 g 1 ciklopropil 6,7,8 trifluor, 1,4 dihidro 4 oxo 3 kinolinkarbonsav etil észtert kapunk, olvadáspontja 167 168 C. 35

94 g 1 ciklopropil 6,7,8 trifluor 1,4 dihidro 4 oxo 3 kinolinkarbonsav etil észter,

600 ml jégecet, 450 ml víz és 70 ml tömény kén - savoldat elegyét l ,5 órán át visszafolyató hütő 40 alatt forraljuk A forró szuszpenziót ezután jégre öntjük, a kivált csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és 100 C on vákuumban szárítjuk-88,9 g (II) általános képletü 1 ciklopropil 6,7,8 trifluor 1,4 dihjdroo 4 oxo 3 kinolinkarbon 45 savat kapunk (X1 Xe F), olvadáspontja 228 230 C (bomlás közben).

11

B. példa

1 Ciklopropil 6,7 difluor 1,4 dihidro 4 oxo-3 kinolinkarbonsav [(2) kepletü vegyü let]

Az A. példában leírtak szerint eljárva, 2,4,5 trifluor benzoil fluorid kiindulási anyagból a következő köztitermékeken át állítjuk elő a cím szerinti vegyületet:

2,4,5 trifluor benzoil ecetsav dietil ószter forráspont: 92 95 C, 50 Pa nyomáson, olvadáspont: 53 55 C;

2 (2,4,5 trifluor benzoil) 3 etoxi akrilsav etil észter (olaj):

2 (2 4,5 trifluor benzoil) 3 ciklopropil amino akrilsav etil észter (olaj);

1 ciklopropil 6,7 difluor 1,4 dihidro 4 oxo 3 kinolinkarbonsav etil észter olvadáspont 230 233 C;

1 ciklopropil 6,7 difluor 1,4 dihidro 4 oxo 3 kinolinkarbonsav

olvadáspont. 302 303 C (bomlás közben).

(I) általános képletü vegyületek előállítása

1. példa

1 Ciklopropil 6 fluor 1,4 dihidro 4 oxo 7 (3 feni/ 1 piperazini!) 3 kinolinkarbon sav [(3) képletü vegyület]

2,8 g (0,01 mól) 7 klór 1 ciklopropil 6 fluor 1,4 dihidro 4 oxo 3 kinolinkarbonsav,

1,8 g (0,011 mól) 2 fenil piperazín és 2,2 g (0,02 mól) 1,4 diaza biciklo[2.2.2]oktán elegyét 6 ml dimetil szulfoxidban 4 órán ál 140 C on melegítjük. Az oldatot nagyvákuumban bepá roljuk, a maradékot 20 ml vízzel összekeverjük és pH ját 2 n sósavoldattal 7 re állítjuk A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel és metanollal mos suk és 30 ml metanollal felforraljuk 1,3 g (32 %)

1 ciklopropil 6 fluor 1,4 dihidro 4 oxo 7 (3 fenil 1 piperazinil) 3 kinolinkarbonsavat ka punk, olvadáspontja glikol monometil éterből átkristályosítva 218 220 C (bomlás közben).

A cím szerinti terméket úgy is előállíthatjuk, hogy 1 ciklopropil 6,7 difluor 1,4 dihidro 4 oxo 3 kinolinkarbonsavat reagáltatunk 2 fe nil piperazinnal

Az 1 példa szerint eljárva állítjuk elő a 2. táblázatban ismertetett (I ) általános képletü ve gyületeket is

2 tablazat l ; általános képletü vegyületek fizikai állandói

Példa

szama

R2

Olvadáspont (C) (bomlás közben)

2

4 fluor fenil

198 203

3

4 klór fenil

207 209 (metanol)'

4

4 bróm fenil

252 255

5

4 metoxi fenil

208 211(etanol)

6

4 benzil oxi fenil

208 211 (metanol)

7

2,4,5 trimefoxi fenil

233 237 (glikol

monometil

éter)

8

4 piperidino fenil

156 161

9

4 metil fenil

258 261

10

4 bifenil

278 281

11

5 nitro fenil

247 250 (metanol)

12

2 tienil

218 222 (acetonitril)

13

ciklohexil (hidrogén klorid só)

316 320 (metanol)

■ a zárójelben az átkristályosításra használt oldószerek vannak feltüntetve

7