194866. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(3-aril-1-piperazinil)- és 7-(3-ciklohexil-1-piperazinil)-3-kinolon karbonsavak és a fenti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194866 9 10 parenterális, például intravénás vagy intra muszkuláris alkalmazási formák A kívánt hatás elérésére a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a humán- és állatgyógyászatban napi 0,5 500, előnyösen 1 50 mg/testtömeg kg dózisban adagoljuk, kívánt esetben naponta többszőr Egy dózis a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagból vagy hatóanyagokból 0,5 250, előnyösen 1 60 mg/testtömeg kg ot tartalmaz Bizonyos esetekben azonban, a kezelendő alany fajától és testtömegétől, a betegség súlyosságától és fajtájától, az alkalmazási módtól és a gyógyszerkészítmény formájától, valamint az adagolás gyakoriságától függően eltérhetünk a fent megadott dózisoktól. így bizonyos esetekben a fenti dózisokat túl kell lépni, míg más esetekben kevesebbet kell a hatóanyagokból alkalmazni, mint azt fent megadtuk. Az egyes esetekben az optimális dozirozasnak és a hatóanyag beviteli módjának meghatározása szakember feladata. A találmány szerinti eljárással előállított vegyuletek a szokásos koncentrációban és készítmény formában takarmányba is keverhetők, il tetve ivóvízhez adhatók. Ezáltal meggátolhatok, 5 enyhithetök, vagy gyógyíthatók a Gram pozitív és Gram-negatív kórokozók által kiváltott fertőzések, és így fokozott fejlődés és jobb takarmány hasznosítás érhető el 10 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek különösen a halak bakteriális fertőzéseinek megakadályozására, illetve kezelésére alkalmasak 15 Ismert, hogy az 1 etil 6 fluor 1,4 dihidro-4 -oxo-7-(1- piperazini!)-3-kinolinkarbonsav (Norfloxacin) antibakteriális hatással rendelkezik [J Med Chem 23,1358 ( 1980)] A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek azonban. 20 felülmúlják a fenti ismert vegyület hatását, mint az az 1. táblázatban közólt minimális inhibitorkoncentráció értékekből kitűnik 1 tabiazat Minimális inhibitor-koncentráció értékek (agarhígításos módszer, izoszenziteszt-agarj Törzs il: aitalanos képletü vegyület (példa száma) Norfloxacin 1 2 3 5 8 11 12 14 16 E coli Neumann 0.015 0.015 0.03 0.03 0.015 0.015 0.015 0 125 Ktebsteiia 8085 0015 0.015 0.03 003 0.015 0.03 0015 0.25 Klebsiella 61?9 0015 0,06 0.125 0.125 0.125 0.25 0015 1 Klebsiella 5" USA 0.06 0.25 0,5 0,5 0.5 0.125 0.125 1 Providencia 12052 4 8 8 8 8 32 4 128 Serratia 16040 8 16 16 16 16 8 2 32 Staphylococcus 0.015 0.03 0.06 0.06 0.015 0,125 0.06 0.125 0.015 2 FK422 Stapnviococcus 0015 0.03 0.06 0.03 0.015 0.06 0.03 0.5 0015 1 1756 Staphylococcus 133 0.015 006 0.06 0.06 0.03 0.06 003 0.125 0.015 1 A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példák segítségevei kívánjuk ismertetni. (II) általános keplelü kiindulási anyagok előállítása A példa l Ciklopropil 6,7,8 trifluor 1,4 dihidro- 4 oxo 3 kinolinkarbonsav [(1) képletü vegyület] 24,3 g magneziumforgácsot 50 ml vízmentes etanolban szuszpendálunk 5 ml széntetrakloridot keverünk hozzá, és a reakció beindulása után hozzácsepegtetjük 160 g malonsavdietil észter, 100 ml vízmentes etanoi és 400 ml vízmentes toluol elegyét, 50 60 C hő mérsékleten Az elegyet 1 órán át 50 60 C-on melegítjük, szarazjeg/aceton keverékkel 5 és 10 C közötti hőmérsékletre hűljük es ezen a hőmérsékleten lassan hozzácsepegtetjük 212,5 g 2,3,4,5-tetrafluor benzoil klorid 80 ml vízmentes toluollal készült oldatát Az elegyel 1 órán át 0 és 5 C közötti hőmérsékleten keverjük, egy éjszakán ál szobahőmérsékleten állni hagyjuk majd jeges hűtés mellett 400 ml jeges 6 víz és 25 ml tömény kénsavoldat elegyébe önt jük A fázisokat szétválasztjuk és toluollal két 45 szer extraháljuk Az egyesített toluolos oldato kát telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, víz mentes natrium-szulfát felett szárítjuk, és az ol dószert vákuumban ledesztilálljuk 335-g 2,3,4,5 tetrafluor-benzoil-malonsav-dietil-ész 50 tért kapunk, nyerstermék formájában, 284,8 g nyers 2,3,4,5-tetrafluor-benzoil-malonsav-dietil-észter 300 ml vízzel készült emulziójához 0,3 g p-toluolszulfonsavat adunk. 55 Az elegyet intenzív keverés mellett 5 órán keresztül forraljuk, majd a lehűtött emulziót metilén kloriddal többször extraháljuk, az egyesített metilén-kloridos oldatokat egyszer mossuk telített nátrium-klorid-oldattal, majd vízmentes 60 nátrium szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk A maradékot nagyvákuumban frakcionálva 160,2 g 2,3 4,5 tetrafluor benzoil-ecetsav-etil -észtert kapunk, forráspontja 100-110 C, 90 -100 Pa nyomáson, ol- 65 vadáspontja 47 49 C.
