194866. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(3-aril-1-piperazinil)- és 7-(3-ciklohexil-1-piperazinil)-3-kinolon karbonsavak és a fenti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194866 2 A találmány tárgya eljárás új 1 ciklopropil 1,4 dihidro 4 oxo 3 kinolinkarbonsavak, és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Vizsgálataink szerint az (I) általános képletű új 1 ciklopropil 6 fluor 1,4 dihidro 4 oxo 7 (1 piperaziníl) 3 kinolinkarbonsavak -- a képletben R1 jelentése hidrogénatom, 1 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkiicsoport, legfeljebb 4 szénatomos oxo alkil csoport, vagy 1 4 szénatomos alkanoilcsoport, R2 jelentése adott esetben halogénatomríial például klór , bróm vagy fluoratommal —, metíl , fenil , hidroxil .metoxi , benzil oxi , pi peridino vagy nitrocsoporttal mono , dí vagy triszubsztituált fenil vagy ciklohexilcsoport vagy tienilcsoport, és X1 jelentése hidrogénatom vagy fluor atom , valamint gyógyászatilag elfogadható hidratjaik, savaddíciós sóik, alkálifém és alká liföidfém sóik erős antibakteriális hatással ren delkeznek Előnyösek azok az (I) általános képletü ve gyületek, amelyek képletében R1 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú 1 4 szénatomos alkiicsoport, legfeljebb 4 szénatomos oxo alkil csoport, for mii yagy acetilcsoport, R2 jelentése adott esetben klór , fluor ólomatommal, metil , fenil , hidroxil , metoxi , benzil oxi , piperidino vagy triszubsztituált fe nil vagy ciklohexilcsoport vagy tienilcsoport, éS ! . . X jelentese hidrogén vagy fluoratom. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése egyenes vagy elágazó szénlá cú, 1 3 szénatomos alkiicsoport, legfeljebb 4 szénatomos oxo alkil csoport, forrnil vagy acetilcsoport, R2 jelentése adott esetben klór , bróm , flu oratommal, metil , fenil , hidroxil , metoxi , benzil oxi , piperidino vagy nitrocsoporttal mono , di vagy triszubsztituált fenil vagycik lohexjlcsoport vagy tienilcsoport, és XI jelentése hidrogén vagy fluoratom. Az (I) általános képletü vegyületeket a talál mány értelmében úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű 1 ciklopropil 7 fluor 1,4 di hidro 4 oxo 3 kinolinkarbonsavat a kép leiben X1 jelentése a fenti és X2 jelentése halogénatom, különösen fluor vagy klóratom egy (III) általános képletű piperazinszármazék k^l árképletben R1 és R2 jelentése a fenti reagáltatunk, adott esetben savmegkötöszer je lenlétében (A. eljárás). A^ (I) általános képletü vegyületeket ahol R1 jelentése hidrogénatomtol eltérő úgy is előállíthatjuk, hogy egy (IV) általános kép letü 7 (1 piperaziníl) 3 kinolonkarbonsavat a képletben R2 és X jelentése a fenti — egy (V) általános képletü vegyülettel - a kép letben R1 jelentése a fenti, de hidrogénatomtól el térő csoport, és X jelentése fluor , klór , bróm vagy jód atom, vagy hidroxil , acil oxi , fenoxi vagy 4 nitro fenoxi csoport reagáltatunk, adott esetben savmegkötőszer je lenlétében (B. eljárás). Az (I) általános képletű vegyületeknek egy szükebb köre a találmány értelmében úgy is előállítható, hogy egy (IV) általános képletü 7 (1 piperaziníl) 3 kinolonkarbonsavat (VI) képletű Michael akceptorral reagáltatunk (C. eljárás) Ha az A. eljárás szerint 2 fenil piperaziníl ciklopropil 6,7,8 trifluor 1,4 dihidro 4 oxo 3 kinolinkarbonsavval reagáltatunk, a reak ció lefolyását az 1. reakcióvázlattal szemléltet hetjük. Ha a B eljárásban etil jodidot és 1 ciklo propil 6,8 difluor 1,4 dihidro 4 oxo 7 (3 fe nil 1 piparazinil) 3 kinolinkarbonsavat hasz nálunk kiindulási anyagként, a reakció a 2. re akcióvázlat szerint játszódik le. Ha a C. eljárásban kiindulási anyagként pél dául 1 ciklopropil 6 fluor 1,4 dihidro 4 oxo 7 (3 fenil 1 piperaziníl) 3 kinolinkarbonsa vat és metil vinil ketont használunk, a reakció lefolyását a 3 reakcióvázlat szemlélteti. A kiindulási anyagként használt (II) álta lános képletü kinolonkarbonsavak vagy ismer tek például a 3142854 számú német szó vetségi köztarsaságbeli közrebocsátási irat ból, ahol a 7 klór 1 ciklopropil 6 fluor 1,4 dihidro 4 oxo 3 kinolinkarbonsavat ismerte tik , vagy a 4. reakcióvázlat szerinti eljárással előállíthatok. A fenti eljárás szerint a (2) képletű maion sav dietil észtert magnézium etilét jelenlété ben a megfelelő (1) általános képletű benzoil fluoriddal, illetve kloriddal (3) általános kép letü aroil malonészterré acilezzük [Organicum, 3. kiadás, 438. oldal (1964)]. A (3) általános képletü vegyületet vizes közegben, katalitikus mennyiségű kénsav vagy p toluolszulfonsav jelenlétében részlegesen el szappanosítva és dekarboxilezve jó hozammal i,4) általános képletű aroil ecetsav etil észtért kapunk, amely ortohangyasav trietil észter /ecetsavanhidriddel a megfelelő (5) általános képletű 2 benzoil 3 etoxi akrilsav etil ész lerré alakul át Az (5) általános képletű vegyü letet megfelelő oldószerben például metilén kloridban alkoholban, kloroformban, ciklohe xánban vagy toluolban ciklopropil aminnal reagáltatva enyhén exoterm reakció eredmé nyeként a kívánt (6) általános képletü köztiter méket kapjuk. A (6) általános képletü vegyületet ciklizálás sál (7) általános képletű vegyületté alakítjuk A ciklizálás! kb 60 és 300 C közötti hőmérsékle ten, előnyösen 80 180 C on végezzük Hígítószerként dioxánt, dimetil szulfoxidot, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
