194866. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(3-aril-1-piperazinil)- és 7-(3-ciklohexil-1-piperazinil)-3-kinolon karbonsavak és a fenti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
N-metil-pirrolidont, szulfolánt, hexametil-foszforsav-triamidot, és előnyösen N,N-dimetil-formamidot alkalmazhatunk. A fenti reakciólépésben savmegkötőszerként kálium-tere-butanolátot, butil—lítiumot, fenil lítiumot, fenil-magnózium-bromidot, nátrium—metilátot, nátrium-hidridet, nátrium - vagy kálium-karbonátot használhatunk Ha a cik^zálás során hidrogén-fluorid hasad le (azaz Z2 jelentése fluoratom), különösen előnyösen nátrium vagy kálium-fluoridot használhatunk. A bázist előnyösen 10 mól % feleslegben alkalmazzuk Az utolsó lépésben a (7) általános képletű vegyület é,sztercsoportját bázikus vagy savas körülmények között hidrolizálva (II) általános képletű, megfelelő cikíopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat kapunk. A fenti eljárás kiindulási anyagát képező (1) általános képletű £,3,4,5-tetrafluor-benzoil-kloridot (X X' T F, Z=CI) az Ismert 2.3.4.5- tetrafluor benzoesavból [G.G Yacobson, V.N. Odinokov és N.N. Vorozhtsov Jr.: Zh. Obsh. Khim 36, 139 (1966)] állítjuk elő, tionil-kloriddal reagáltatva a szokásos módon. Forráspontja 75 80 C, 1700 Pa nyomáson. A 2.3.4.5- tetrafluor benzoil-fluorid forráspontja 46-47 C, 2000 Pa nyomáson, nq - 1,4375. A kiindulási anyagként használt ( 1 ) általános képletű 2,4,5 trífluor benzoil-fluoridot (XT-H, X-Z--Z2 - F) analóg eljárással állítjuk elő, az is mert 2,4,5 trifluor benzoesavból [I.J DeGraw, M Corey és W A Skinner. J. Chem. Eng. Data 13, 587 (1968)]. A fenti vegyülnih forráspontja 53 56 "C 1800 Pa nyomáson, no20 - 1,4546. A kiindulási anyagként használt (III) általános képletű 2 szubsztituált piperazinok vagy ismertek, vagy ismert eljárásokkal - például a 4 166 180 számú amerikai egyesült államokbe li szabadalmi leírásban vagy a fj. Med. Chem. 26, 1116 (1983)] irodalmi helyen ismertetett eljárással — előállíthatok. (Ili) általános képletű ki indulási anyagok például a 2-fenil piperazin, 2- —(4-klór-fenil) piperazin, 2-(4-fluor fenit)-piperazin, 2-(4 bróm fenil)-piperazin, 2 (4-metil-feníl)-piperazin, 2 -(4-bifenilil) piperazin, 2~ -(4-metoxi fenil)-piperazin, 2-(4-benzil-oxi-fenil)-piperazin, 2 (4 hidroxi-fenil) pipera zin, 2-(3 hidroxi fenil) piperazin, 2-(2-hidroxi-fenil)-piperazin,2(4 nitrofenil)-piperazin,2- -(3-nitro-fenil)-piperazin, 2-(4 piperidino fenil)-piperazin, 2 (3,4 dimetoxi fenil) piperazin, 2-(3,4,5 trimetoxi fenil) piperazin, 2 (3,4- -dimetoxi 6 metil-fenil) piperazin, 2—(2—tienil)-piperazin A -2-aril-piperazinok katalitikus hidrogénezésével - a saját, azonos bejelentő sí napú szabadalmi leírásunk szerint a meg felelő 2 ciklohexil piperazin származékokat kapjuk, például 2-ciklohexil piperazinl, olvadáspontja 82 83 C A kiindulási anyagként használt (V) általá nos képletű vegyúletek ismertek. Példaként az alábbi (V) általános képletű vegyületeket említ jük: metil jodid, metil bromid, etil-jodid, etilbromid, etil klorid, n propil bromid, izopropil-3 -jodid, n-butil-bromid, izobutil-bromid, szek-butil klorid, hangyasav, hangyasav-ecetsav - -anhidrid, ecetsavanhidrid, vagy acetil-klorid. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagaként használt (VI) képletű vegyület — a metil -vinil-keton — szintén ismert. Az A. eljárás szerint a (II) általános képletű vegyületeket előnyösen hígítószerben, így dimetil szulfoxidban, N,N-dimetil-formamidban, hexametil-foszforsav -triamidban, szulfolánban, vízben, egy alkoholban, például metanolban, etanolban, n-propanolban, izopropanolban, glikol-monometil-éterben vagy piridinben reagáltatjuk a (III) általános képletű vegyületekkel. A reakciót a fenti hígítószerek elegyeiben is lejátszathatjuk. Savmegkötőszerként a szokásosan használt szervetlen vagy szerves savmegkötőszereket alkalmazhatjuk. Példaként az alkálifémhidroxidokat, alkálifém karbonátokat, szerves aminokat és amidineket említhetjük. Különösen előnyös a trietil amin, 1,4 diaza-biciklo[2.2 2]oktán (DABCO), a (III) általános kepletű amin feleslege, vagy 1,8 diaza biciklo[5.4.0]undec 7 én (DBU) használata. A reakcióhömérséklet tág határok között változtatható. Általában kb. 20 C és 200 C közötti hőmérsék létén, előnyösen 80 és 180 C közötti hőmérsékleten dolgozunk. À reakciót légköri nyomáson, de magasabb nyomáson is lejátszathatjuk. ÁLtalában 1 x 10^ Pa és 1x107 Pa, előnyösen 1x105 Pa és 1x106 Pa nyomás közötti nyomásértéken dolgozunk A találmány szerinti eljárás kivitelezésénél 1 mól (II) általános képletű karbonsavat 1 5 mól. előnyösen 1 3 mól (III) általános képletű pipe razinnal reagáltatunk A (IV) általános képletű vegyületek (V) álta lános képletű vegyületekkel való reagáltatását előnyösen hígítószerben, például dimetil szulf oxidban, dioxánban, N,N dimetil formamidban, hexametil foszforsav triamidban, szulfolán ban, vízben, egy alkoholban, így metanolban, etanolban, n propanolban, izopropanolban, gli kol monometil éterben vagy piridinben végez zük. A fenti hígítószerek elegyeit is használhat juk. Savmegkötőszerként bármely szokásosan használt szervetlen vagy szerves savmegkötő szer alkalmazható Például előnyösen alkáli fém hidroxidokat, alkálifém karbonátokat, szerves aminokat és amidineket használhatunk Különösen előnyös a trietil amin. 1,4-diaza bí ciklo[2.2 2]oktán (DABCO) vagy 1,8-diaza-bi ciklo[5.4.0]undec 7-én (DBU) használata. A reakcióhőmérséklet tág határok között változtatható. Általában közel 20 C és közel 180 C közötti, előnyösen 40 és 110 közötti hő mérsékleten dolgozunk. A reakció légköri nyomáson, de magasabb nyomáson is lejátszatható. Általában 1x105 es 1 x 107 Pa közötti, előnyösen 1 x 105 és 1 x 106 Pa közötti nyomásértéken dolgozunk. A találmány szerinti B eljárás során 1 mói (IV) általános képletű vegyületet 1 4 mól, elő 4 194866 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
