194865. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinolinkarbonsav származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194865 2 1 A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képletű klnolinkarbonsav származékok, hld~ rátjaik, gyógyászati célra alkalmas sóik és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az (I) általános képletben R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. Egy korábbi találmányunk, a Norfloxacin, ismertté válása napjainkra az új antibakteriális hatású kinolonszármazék alkalmazásának fellendülését hozta Ismeretes, hogy a kinolonok gátolják a DNA topológiáját szabályozó DNA girázt. Hatásmódjukra vonatkozó vizsgálataink során azt találtuk, hogy az antibakteriális hatás a gyógyszernek a baktériumsejt külső membránjának póru sain a sejtbe való behatolásával kapcsolatos. A fenti ismeretek alapján arra a következtetésre jutottunk, hogy egy új antibakteriális hatású anyagnak a következő feltételeknek kell eleget tennie 1 ) Gátolnia kell a DNA girázt 2. ) Nagyobb áthatolóképességgel kell bírnia a baktériumsejtek pórusain az ismert szereknél 3. ) Hatékonynak kell lennie a Gram pozitív baktériumokkal, különösképpen Staphylococ cusokkal szemben 4. ) Az ismert szerekhez hasonló antibakte riális hatással kell bírnia Gram negatív bakté riumökkal szemben 5 ) Jó aktivitást kell mutatnia Serratia sp. és Pseudomonas aeruginosa ellen, amelyek a hagyományosan alkalmazott antibiotikumokkal szemben rezisztensek. 6. ) Ugyancsak hatásosnak kell lennie anaerob baktériumokkal szemben. 7. ) Embernek és állatnak orálisan adagolva jó felszívódásénak és a hatékony metabolizá láshoz elengedően stabilnak kell lennie. 8. ) Emberre és állatra az ismert szereknél alacsonyabb toxicitással kell bírnia és mellékhatásoktól mentesnek kell lennie 9. ) Előállításának jó hatékonysággal kell történnie Ezeket a feltételeket a találmányunk szerint előállított (I) általános képletű vegyületek kielégítik. Vizsgáltuk a találmány szerinti előállított vegyületek hatásmechanizmusát is A találmány szerint előállított vegyületek a BE 899 399. számú szabadalmi leírásban meg adott vegyületek körébe tartoznak, azok szőkébb körét képezik, de abban konkrétan nin csenek megjelölve Arra a felismerésre jutót tunk, hogy a találmányban szereplő vegyületek minimális gátló koncentrációi (MIC) számos mikroorganizmussal szemben 3 8 szorosan meghaladják a fenti antériorités vizsgált vegyülete inek gátló koncentrációit. Az (1) általános képletű vegyületek közös jel lemzője, hogy a kinolonváz 6 helyzetű szén atomján klóratom, 8 helyzetű szénatomján pe dig fluoratom helyettesítőt hordoznak A korábban kifejlesztett Norfloxacin a kinő lonváz 6 helyzetű szénatomján fluoratom he lyettesítőt hordozott 2 Mivel a Norfloxacin a klinikai gyakorlatban Igen hatásosnak bizonyult bakteriális fertőzések kezelésére, a klnolonkarbonsav-analógok terén széleskörű kutatás indult Japánban és más országokban. A kutatás a klinikai kezelésben jelentős előrelépést hozott az új kinolonoknak vagy fluor-kinolonoknak nevezett vegyü letek révén. Kutatásaink eredményeképpen arra a felismerésre jutottunk, hogy a 8-helyzetű helyettesítő igen fontos szerepet játszik az antibakteriális spektrum terjedelmében, a gyógyszer aktivitásának és abszorbeálhatóságának növelésé ben Különböző, a 8-helyzetben helyettesített vegyületeket állítottunk elő, és megvizsgáltuk e vegyületek antibakteriális aktivitását Ered ményeinket a „Mennyiségi Szerkezeti Aktivitási Kapcsolatok” módszerével és más módokon elemeztük. Nem várt módon arra a felismerésre jutottunk, hogy a 8-helyzetben klóratom he lyettesítőt tartalmazó vegyület a legaktívabb A találmány szerint előállított, a 8-helyzetben klóratom helyettesítőt tartalmazó vegyüle tek aktivitása például Gram-pozitív és anaerob baktériumok ellen nagyobb, mint a 8-helyzet ben hidrogénatomot vagy fluoratomot tartalma zó analógoké. A találmány szerint előállított vegyületek a Ciprofloraxinhoz hasonló aktivitással bírnak Gram-negatív baktériumokkal szemben és nagyobb aktivitással bírnak annál Serratia mar cescens és Pseudomonas aeruginosa ellen, amelyek számos antibiotikummal szemben re zisztensek. A Ciprofloraxin az ismert vegyüle tek közül a leghatásosabb Gram negatív baktériumokkal szemben. Másrészt, a találmány szerint előállított vegyületek jó stabilitással bírnak élő szervezetek ben és alacsony toxícitásúak állatokban Az (I) általános képletű vegyületeket (II) ál talános képletű vegyületel^ a képletben X je lentése halogénatom es R1 jelentése vagy 1 4 szénatomos alkilcsoport - (III) általános képle tű vegyietekkel — a képletben R jelentése híd rogénatóm vagy metilcsoport való reagálta tásával állítjuk elő. A reagáltatást előnyösen a két reagens melegítésével oldószeres közeg ben, például vízben, alkoholokban, acetomtrilben, dimetil formamidban, dimetil szulfoxid ban, hexametil-foszfor triamidban, piridinben, pikolinban vagy oldószer nélkül: szükség ese tén savakceptor, például szervetlen vagy szer vés savmegkötő anyag, így alkálifém karboné tok vagy tercier aminok jelenlétében szobahőmérséklet és 200 C közötti előnyösen szoba hőmérséklet és 160 C közötti hőmérsékleten végezzük A (III) általános képletű amint célszerűen a (II) általános képletű reagensre számítva enyhe, 1 5 mól feleslegben alkalmazzuk, és oldószert alkalmazunk, amelynek mennyisége a (Hl) álta lános képletű vegyület térfogatának 2 10-sze rese. Az oldószer alkalmazása biztosítja, hogy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
