194864. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-klór-6,11-dihidro-11-(4-piperidilidén)-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2 b]piridin és sói előállítására
194864 kel legegyszerűbben egységdózis formájában készítjük el, és mint ilyeneket egyetlen folyékony dőzisegység előállítására használjuk. De úgy Is eljárhatunk, hogy elegendő szilárd anyagot készítünk ahhoz, hogy a folyékony alakká végzett átalakítás után több egyedi folyékony dózist kapjunk, a folyékony alakú készítmény előre meghatározott térfogatait fecskendővel, i teáskanállal vagy más téríogatmórő eszközzel kimérve. Ha Ily módon több folyékony dózist te készítünk; akkor a folyékony dózisok fel nem használt részét — az esetleges bomlás késleltetése céljából — alacsony hőmérsékleten, például hűtőben tartjuk. A szilárd készítmények, amelyeket folyékony készítményekké akarunk alakítani, a hatóanyagon kívül tartalmazhatnak még ízesítőket, színezékeket, slablllzátorokat, pufferokat, mesterséges és természetes édesítőszereket, diszpergálóanyagokat, sűrítőszereket, az oldódási elősegítő anyagokat és hason- 20 lókat. A folyékony alakú készítmények előállításához használt oldószer lehel víz, Izotónlás víz, etanol, glicerin, propilén—glikol és hasonlók, valamint ezek keverékei. Az alkalmazott oldószert természetesen a beadás módjának megfelelően választjuk ki, így például a nagymennyiségű etanoll tartalmazó készítmények parenterálls beadásra nem alkalmazhatók. A hatóanyagot használhatjuk bőrön át ható dózisformákban is A gyógyszerkészítményeket előnyösen egységdózis alakjában készítjük el. Ebben a formában a készítmény a hatóanyag megfelelő mennyiségeit tartalmazó további egységdózisokra van felosztva. Az egységdózis forma lehel csomagolt készítmény, a csomag a készítmény diszkrét mennyiségeit tartalmazza Ilyenek például a csomagolt tabletták, kapszulák és porok kis üvegekben vagy fiolákban. Az egységdózis forma lehet maga a kapszula, tok vagy tabletta Is vagy ezeknek a csomagolt formáknak megfelelő számát tartalmazhatja A hatóanyag mennyisége a készítmény egységdózisában a speciális alkalmazásnak megfelelően változhat vagy beállítható 1 mg és. 1000 mg között. A készítmény kívánt esetben más terápiás szereket Is tartalmazhat. Az alkalmazott dózisok a beteg szükségletétől és a kezelt állapot súlyosságától függően Kezelés Orális dózis Az állatok módja mg/kg száma .1 változhatnak Egy speciális helyzetben alkat mazandó megfelelő dózis megállapítása a szakemberre tartozik. A kezelést általában a vegyü let optimális dózisánál kisebb dózisokkal kezd 5 jük el. Ezután a dózist kis részekkel növeljük, amíg a körülmények között optimális hatást el nem érjük. Egyszerűség kedvéért, a teljes napi dózis kívánt esetben elosztható és a nap folyamán részletekben beadható. . A találmány szerint előállított 8—klór— -6,11 -dihldro-11-{4-piperidilidén)-5H-benzo[5,6]ciklohepta[ 1,2—bjpfridin hisztamlnhatást gátló tulajdonságú. A vegyület hisztaminhatást 15 gátló tulajdonsága a szokásos farmakológia! kísérleti eljárásokkal bizonyítható. így például a vegyületnek az a képessége, hogy egereknél csökkenti a hisztamln előidézte mancs ödémát, a következő módszerrel mérhető. 25 30 g súlyú CFi hím egereket szabályozott hőmérsékletű és nedvességtartalmú körülmények között, 12 órás sötétség/világosság ciklusban tartottunk. Az állatok tetszés szerint ehettek és ihattak. Az egereket találomra jelöl 25 tűk ki a kezelendő csoportba. 1 órával a vegyü lettel vagy az oldószerrel végzett kezelés után az egereket éterrel könnyedén elaltattuk. Mind egyik egér- bal hátsó mancsa szolgált kontroll ként, és ebbe 25 p.1 izotóniás sóoldatot injekci- 30 óztunk Az egerek jobb hátsó mancsa volt a kísérleti mancs, és ebbe 13 |j.g hisztamin-dihidrokloridot tartalmazó 25 |i! izotónlás sóoldatot Injekcióztunk. 30 perc múlva az egerek nyakát kicsavarva azokat leöltük, és mindegyik egér 35 mindkét hátsó mancsát ellávolílottuk, úgy, hogy azokat a tarzális ízületnél levágtuk. Mindegyik mancs súlyát feljegyeztük, és a vegyülettel kezelt és a placebo kezelt csoportok mancsai közötti sulykülönbség értékelésére a Student-féle 40 „(" tesztet használtuk. Az ED50 értékeket (az a dózis, ami a hisztamlnnal előidézett ödémát 50% ban gátolja) és a 95% os megbízhalósá gl határokat a „Lineár Least Square Dose-Response" eljárással (Brownlée, K.A.: „Statistical 45 Theory And Methodology In Science and Engi• neering”, 2nd Ed., J.< Wiley and Sons, New York, 1965, pp 346 -349] határoztuk meg. A fenti módszert használva a következő eredményeket kaptuk: A mancs súlyának Százalékos növekedése (mg) gátlás átlagban 4 Placebo 7 .22,3-Találmány szerinti 0,03 8 19,9 11 vegyület 0,1 7 .13,0 42 ' 0,3 8 6,1 73 1.0 8 2,5 T 89 A találmány szerint előállított vegyületet megvizsgáltuk nyugtató hatásának megállapf tására is. mivel ismeretes, hogy számos klinikai antihisztamln kedvezőtlen mellékhatásokkal rendelkezik, amennyiben álmosftó és nyugtató tulajdonságú. A találmány szerinti vegyület akut viselkedési, neurológiai ás autonom hatásait egerékben Irwin eljárásának [Irwin S., Drug Screening And Evaluation Of New Drugs in Animals, in Animal And Clinical Pharmacologic Techniques In Drug Evaluation. Nodine JM and Siegler PE (Eds)., 3
