194864. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-klór-6,11-dihidro-11-(4-piperidilidén)-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2 b]piridin és sói előállítására
194864 6 Year Book Medical Publishers Inc., Chicago 1964, pp. 36 541 módosításával értékeltük ki. AZ oldószer vagy halóanyagorális beadása után az egereket (CF, hím egerek, 20 24 g súlyúak) 'megfigyeltük és kezeltük, kiértékelve a viselkedési, neurológiai és autonom változásokat. Félig kvantitatív eredményskálát használtunk, amelyben a normálisan Jelentkező jeleket (például spontán aktivitás, elővigyázatosság, pupillaméret) 0 „normál" eredménnyel jelöltük, a r 1, r2 és r3 jelzések a normálistól kissé, mérsékelten és jelentősen eltérő növekedő eredményt, míg a -1, -2 és -3 jelzések a normálistól kissé, mérsékelten és jelentősen eltérő csökkenő eredményt Jelentenek. Ha egy olyan jelenség tü nlk fel, amely általában nincs Jelen (például görcsök, remegés), akkor ennek nagyságát 1-3 értékű skálával jelöltük. Mindegyik kezelt csoport 6 állatból állolt, és a kiértékeléseket 1 órával az adagolás Után végeztük: Az elhalálozásra vonatkozó további megfigyeléseket 24 órával az adagolás után végeztük el. Az előfordulás gyakoriságát úgy határoztuk meg, hogy észleltük az állatokban a fenti értékelési módszernek megfelelő 2 vagy ennél nagyobb eredményt. 8-klór-6,11 —dihídro— 11 -(4-píperidilidén)-5H-benzo(5,6jciklohepta[1,2-bjpiriçlin hatásai egerekben a viselkedési, neurológiai és automatikus funkciókra Mérés MED, mg/kg p.pa^ Halálozás >300 Reaktivitás >300 Csökkent motorikus aktivitás >300 Csökkent izomtónus >300 Remegés/görcsök >300 Ataxia >300 Mydriasis 300 Ptosis 300 a) A minimális effektiv dózis definíciója: a legkisebb dózis, ami mindegyik dózisnál a 6 ' vizsgáit állat közül legalább 3-nál az Irwin szerinti 2 vagy nagyobb eredményt adja A találmány szerinti vegyület orális ED50 dó-, zisa a szabad formában: 0,15 mg/kg A fenti kísérleti eredményekből nyilvánva-; ló, hogy a találmány szerinti vegyület a klinikaiig használatos hlsztamingátló dózisokban lé nyegiieg nem-nyugtató hatású, A találmány szerinti vecjyületnek és gyógyszerészetiig elfogadható sóinak beadási mennyiségét és gyakoriságát az orvos állapítja meg, tekintetbe óéve a beteg korát, állapotát és nagyságát, valamint, a kezelendő szlmptóma súlyosságát A szímptómák enyhítésének eléréséhez tipikusan ajánlott dózistartomány 5—100 mg/nap két vagy négy osztott dózis ban. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példák szemléltetik. 1. példa 8-Klór-6,11 -dihídro-1 1-(4-piperldllidén)-5H benzo[5,6)ciklohepta[ 1,2-bjpiridln-acetál 30 ml 70%-os etilalkoholban oldott 12 g nátrium-hldroxldhoz 6g8-klór-6,11 -dihídro-11-5 4-(1-etoxl-karbonll-4-piperidilidén)-5H -benzo|5,6]ciklohepta[1,2-b)plridint (előállítva a 4 282 233 számú US szabadalmi leírás szerint) adunk, és az elegyel keverés közben 24 óránál visszafolyatással forraljuk. Körülbelül az első 6 8 óra után még 30 ml 70%-os etilalkoholt adunk a reakclóelegyhez. Ezután az oldószernek körülbelül 50%-át vákuumban ledesztllláljuk. A maradékhoz kevés jeges vizet adunk és jégecettel megsavanyítjuk, majd kloroformmal 6-8-szor extraháljuk, mivel a termék az ecetsavas oldatból mint sűrű emulzió válik ki, ami nem szűrhető. A kloroformos extraktumokal kis térfogatra besűrít- Jük, és a terméket hexánnal kicsapjuk. A nyerstermék olvadáspontja 197-200°C. Ezt benzol- hexán keverékéből átkrlstályosítjuk, az így kapott termék olvadáspontja 199-20033 A kitermelés 4,0-4,5 g. 2. példa 8-Klór-6,11—cfihldro-11 —(4—piperidllidén)— -5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]pirldin Az 1. példa szerint előállított acetátot minimális mennyiségű vízben feloldjuk, és az oldatot hígított vizes kálium-karbonát-oldaltal meglúgosítjuk. Rózsaszín olaj válik ki. A szerves anyagot kloroformmal extraháljuk, vízzel mossuk, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot hexánnal eldörzsöljük, aktívszénnel színtelenítjük és nagy térfogatú hexánból átkrlstályosítjuk. Az így kapott termék olvadáspontja 151-152’G. 3 példa 8-Klór-6,11 —dihídro —11 —<4 —piperidilidén) — -5H-ben2ol5,6jciklohepta[ 1,2-b]pirídin . A. 8-Klór-6,11 -dihídro—11-(1 -ciano-4 piperidilidén)-5H-benzo(5,6]ciklohepta| 1.,2-bjprridin. 16,2 g (0,05 M) 8-klór-6,11-dihidro-11-C1 - metil-4-piperidilidén)-5H-benzo[5,6jciklohepta[1,2-bjpiridint (előállítva a 3 326 924 számú US szabadalmi leírás szerint) 300 ml száraz benzolban feloldunk. Ehhez a.z oldathoz nitrogénatmoszférában lassan 75 ml benzolban oldott 6,4 g bróm-cianidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át (kb. 20 órán át) keverjük, ezután az oldatot megszűrjük, a szürletet vákuumban kis térfogatra koncentráljuk, és a maradékhoz petrolétért vagy hexánt adunk, amíg a kicsapódás teljesen végbemegy. A terméket kiszűrjük ésetanol-víz keverékből átkristályosiljuk. így 15 g (89%) anyagot kapunk, olvadáspontja 140-14233. Elemanalízis a C20H18N3CI képletre:, számított: C=71,53, H=5,40, N=12,51 % talált: C=71,73, H=5,43, N=12,27 %. B 8-Klór-6,11—dihidro—11 -(4-piperidiljdén)-5H-benzo[5,6]ciklohepla(l,2-bJpirldin Az A. rész szerint előállított 14 g N cianovegyület 60 ml tömény sósavval, 600 ml Jége. cettel és 400 ml vízzel készített oldalát keverés közben 20 órán át visszafolyatással melegítjük. Az oldószereket vákuumbaneltávolítjuk, a maradékot vízben feloldjuk és ammónlum-hldroxiddal semlegesítjük Az anyagól néhányszor kloroformmal,extraháljuk, a kloroformos 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 65 60 66
