194864. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-klór-6,11-dihidro-11-(4-piperidilidén)-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2 b]piridin és sói előállítására
194864 1 A találmány tárgya eljárás 8-klór-6,11-dihldro-11 -f4-piperidilidén)-5H-benzo[5,6]ciklo~ hepta[1,2-bjpirldln és sói előállítására. A 3 326 924 és 4 282 233 számú US szabadalmi eljárások Ismertették a 11 -(4-piperldilldén)-5H-benzo(5,6|clklohepta[1,2-b]plrldineket. A találmány az (I) képletü 8—klór-6,11 -dl - hldro-11 -(4 -plperldllldénj-5H~benzo[5,6]ciklohepta[1,2-bjpiridln és gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására vonatkozik. A találmány tárgyát képezi továbbá gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek hatóanyagként a 8-klór—6,11—dihldro—11 —(4—pl— peridilidén)-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-bjplridlnt vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóit gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagokkal keverve tartalmazzák. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények emlősök allergiás reakcióinak kezelésére alkalmazhatók, a fenti gyógyszerkészítményeket az emlősöknek beadva. .A találmány szerint az (I) képletü vegyületel úgy állítjuk elő, hogy 8—klór-6,11 —dihiçfro- 11—(1-etoxi-karbonil-4-piperidilidén)-5H-benzo[5,6]ciklohepta[ 1,2—bjpirldint dekarbetoxilezünk. A kiindulási vegyület a 4 282 233 számú US szabadalmi leírás szerint állítható elő. Az (I) képletü vegyület előállítására azonban más módszerek Is alkalmazhatók. így például az (I) képletü vegyületet kapjuk akkor is, ha a 8-klór-6,11 —dihldro—11-(1- -metll-4~plperldilidén)-5H-benzo[5,6]cíklohep-: ta[ 1,2—bjplridint demetilezzük. A 8—klór—11-(1 - —metil—4 -piperldiüdén)-vegyület a 3 326 924 számú US szabadalmi leírásban Ismertetett módon állítható elő. A 8—klór-6,11 —dihidro—11 -(4—piperidilidén)-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2—bjpiridin gyógyszerészetileg elfogadható savakkal, így sósavval, metánszulfonsavval, kénsavval, ecetsavval, maleinsavval, fumársavval, foszforsavval és hasonlókkal sókat képezhet. A sókat úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázisformát a kívánt sáv elegendő mennyiségével érinlkeztetve, a szokásos módon sót képezünk. A szabad bázisformát regenerálhatjuk úgy. hogy a sóformákat bázissal kezeljük. Ehhez például híg vizes bázis-oldatokat használhatunk, ami lehet például híg vizes nátrlum-hidroxid-, kálium-karbonát-, ammónia- vagy nálrium-hidrogén-karbonát-oldat. A szabad bázisforma a megfelelő sóformáktól bizonyos fizikai tulajdonságokban, így a poláris oldószerekben való oldhatóságban némileg eltér, de a sók a szabad bázisformával a találmány céljaira máskülönben egyenértékűek Az (I) képletü vegyület és megfelelő sói előfordulhatnak nem szolvatáll, valamint szolvatáll formákban, beleértve a hidrái formákat. A találmány céljaira a gyógyszerészetileg elfogadható oldószerekkel, így vízzel, etanoilal és hasonlókkal képezett szolvatált formák a nem szolvatáll formákkal általában egyenértékűek. A találmány szerinti vegyieteknek gyógy-2 szerkészítményekké való feldolgozásához alkalmas iners, gyógyszerészetileg elfogadható hordozók lehetnek szilárdak vagy folyékonyak. Szilárd készítmények a porok, tabletták, diszpergálható granulátumok, kapszulák, tokok és kúpok. A szilárd hordozó lehet egy vagy több anyag, ami hígítószerként Is szolgál; lehetnek bennük ízesítő anyagok, az oldódást elősegítő anyagok, síkosító anyagok, szuszpendáló szerek, kötőanyagok és a tabletták szétesését elősegítő szerek, de lehet egy kapszulázó anyag Is. A porokban a hordozó lehet finomeloszlású szilárd anyag, keverve a finomeloszlású hatóanyaggal. A tablettákban a hatóanyag megfelelő arányban keverve van a szükséges kötőtulajdonságokkal rendelkező hordozóval és a kívánt alakra és méretre van préselve. A porok és tabletták előnyösen körülbelül 5 20% hatóanyagot tartalmaznak. Megfelelő szilárd hordozók a magnézium- karbonát, magnózlumsztearát, talkum, cukor, laktóz, pektin, dextrin, keményítő, zselatin, tragantmézga, metil-cellulóz, nátrium-karboximetil-cellulóz, alacsony olvadáspontú viaszok, kakaóvaj és hasonlók, À készítmény kifejezés magába foglalja a hatóanyag elkészítését egy Kapszulázó anyaggal, mint hordozóval is, s így kapszulát előállítva, amelyben a hatóanyag (más hordozóval vagy anélkül) körül van véve a hordozóval, amely így van kapcsolatban vele. Hasonlóképpen a kapszulák is a készítmények közé tartoznak. A tabletták, porok, kapszulák mint orális beadásra alkalmas szilárd dózisformák használhatók. Kúpok készítése céljából először megolvasztunk egy alacsony olvadáspontú viaszt, így zsírsav-gliceridek keverékét vagy kakaóvajat és ebben a hatóanyagot keverés közben homogén diszpergáljuk. A megolvadt homogén keveréket ezután megfelelő méretű formákba öntjük, hagyjuk kihűlni és ezáltal megszilárdulni. A folyékony készítmények az oldatok, szuszpenziók és emulziók. Ilyenek például a parenterális injekciókhoz alkalmas vizes vagy víz-propilén-glikolos oldatok. A folyékony készítmények előállíthatok vizes polietilén-glikol-oldalban oldva Is. Orális alkalmazásra megfelelő vizes oldatokat készíthetünk úgy, hogy a hatóanyagot vízben oldjuk és megfelelő színezékeket, ízesítőket, stabilizátorokat, édesítőszereket, oldódást elősegítő anyagokat és sürítőszereket adunk hozzá kívánság szerint. Orális alkalmazásra megfelelő vizes szuszpenzlókal készíthetünk úgy, hogy a finomeloszlású hatóanyagot vízben diszpergáljuk egy viszkózus anyaggal, ami lehet például természetes vagy szintetikus gumi, gyanták, metil-cellulóz, nátri— um-karboximetll-cellulóz és más jól ismert szuszpendáló szerek. A készítmények közé tartoznak az olyan szilárd készítmények Is, amelyeket rövid idővel a felhasználás előtt orális vagy parenterálls beadásra alkalmas folyékony készítményekké akarunk alakítani. Ilyen folyékony alakú készítmények az oldatok, szuszpenziók és emulziók. Ezeket a speciális szilárd alakú készítménye 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
