194862. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ditio vegyületek és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
19 >186 2 .19 szárítjuk, ős így az (1.3 ditián 2 ilidén) hisz (•1 fluur (unit) múlani Ráfijuk Olvadáspont 169 1/1 C 39 példa 2,3 y 2,2 disz (4 fluor lonil) aoetonitrilt, 2,1 g 1,3 propandiiiolldl és 0,1 g tuulil aminnal elegyítjük es 160 C hőmérsékleten 12 órán ál melegítjük Szobahömérsek leire való lehűtés után 100 ml vizet adunk hozzá, es az elegye! 3x100 midiklór metánnal extrahaljuk Az egye sített szerves oldatokat vízmentes magnézium szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepárol juk. A maradékot szilikagél oszlopon kromalog rafálva tisztítjuk, eluensként 11 arányú he xán/toluol elegyet használunk A terméket ez után propánéiból átkristályosítjuk, vákuumban állandó súlyig szárítjuk, és így az ( 1 3 dilién 2 Ilidén) blsz (4 fluor fenil) metánt kapjuk. Olvadáspont 169 171 C 40. példa 2,83 g bisz (4 fluor fenti) bróm metánt 50 ml vízmentes letiahidrofuránban oldjuk és szokásos módon egy Grignard származékot ál Irtunk elő 0,80 g szén diszulíidot adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán ál ke verjük 1 ml víz. 1 ml I HMPA és a 2,00 g 1 bróm 3 klór propán hozzáadása után az ele gyet szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük. Ezután jeges vizet adunk hozzá, az olajat de kantálással elkülönítjük es vízzel mossuk A ka pott anyagot, mely a bisz (4 fluor fórul) tian tioecetsav 3 klór propil észter |1H NMR (60 MHz) ft 5,0 (s, 1 H)|, 80 ml dimetil szulfoxidban oldjuk és 1,10 g kálium hidroxidnak 2 ml víz zel alkotott oldatát adjuk hozzá Az elegyet szó bahőmérséklétén 3 órán át keverjük majd 200 ml étert és 200 ml vizet adunk hozzá A két <á zist elkülönítjük, és a vizes fázist 2x50 ml éter rel extraháljuk Az egyesített szerves fázisokat 2x50 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium szulfát felett szárújuk és az oldószert vákuum ban elpárologtatjuk A maradékot szilikagél ősz lopon kromatografálva tisztítjuk 1:1 arányú he xán/toluol eluensl használva A terméket váku umban állandó súlyig szárítjuk és így az (1,3 ditián 2 ilidén) bisz (4 fluor fenil) metánt nyerjük Olvadáspont 169 171 0 41 példa 1,30 g 1,3 propánditiolt és 3,00 g bér triflu orid éterátor keverés közben 2,32 g 2,2 bisz (4 fluor fenil) acelaldehidnek 15 ml ecetsav val képzett oldatához adjuk Az elegyet szoba hőmérsékleten 3 órán át keverjük és 60 ml 30% os vizes nátrium hidroxid oldalul adunk hozzá Az elegyet 3x50 ml etil aceláltal extra háljuk A szerves fázisokat elegyítjük. 2x50 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban el párologtatjuk, így az (1.3 ditian 2 il) bisz (4 fluor fenil) metánt nyerjük |1H NMR (60 MHz) ft 4.0 (d. 1H. j 9 Hz) 5,0 (d, 1H, j 9 Hz)) Ezt 100 ml metanolban feloldjuk és 2 90 g vízmen tes klóramin T l lassan hozzáadunk Az elegyet ezután 15 percig keverjük, majd jeges vízbe 40 ontjuk Az oldalokai dekantáljuk, es a marade kot vákuumban szántjuk 6 g kalium hidroxi dot es 60 ml len: bulanoll adunk hozza Az ele gyei szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, 400 ml vízbe öntjük, majd 3x400 ml diklór me lánnal ex tr aháljuk A szerves oldatokat egyesít jük, 3x100 ml vízzel mossuk és vízmentes mag nézium szulfát felett szárítjuk Az oldószert vá kuumban elpárologtatjuk, és a maradékot szili kagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, elu ensként 11 arányú metán/toluol elegyet hasz nálunk A terméket 1 propanolból álkrlstályo sítjuk, vákuumban állandó súlyig szárítjuk, és így az (1,3 ditián 2 ilidón) bisz (4 fluor fe nil) metánt nyerjük. Olvadáspont 169 171 ”C 42 példa Trimelil alumíniumnak 2 mólos toluolos ol dalából 50 ml t gáz mentesí tett 110 ml metllón kloriddal hígítunk, és 0 C hőmérsékleten le hütjük 5,44 g 1,3 propán ditiolt cseppenkónl hozzáadunk, és az elegyet szobahőmérsókle ten 1 órán ál keverjük Ezután 6,50 g metil 1,2 di(fluor 4 fenil) acetátnak 100 ml metflén kloriddal alkotott oldatát adjuk hozzá, és az elegyel szobahőmérsékleten 2 napig keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk A maradékot 100 ml éterben oldjuk és nátrium szulfáton keresztül szűrjük. Az oldószert vá kuumban eltávolítjuk, és a maradókot szllika gél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluens ként 1 ;2 hexán/toluol elegyet használunk A ter méket vákuumban állandó súlyig szárítjuk, és így az (1,3 ditián 2 ifidén) bisz (4 fluor fe nil) metánt kapjuk Olvadáspont: 169 171 "C. 43 példa Gyógyászati készítmények előállítása a) Tabletták előállítása ( 100.000 tabletta elő állításához szükséges anyagok) Hatóanyag, pl 2 (1,3 ditiolán 2 ilidén) 2 (3 trlfluor metil feníl) 1 (4 metoxi fenll) elán 50,0 kg Karboxl metil keményítő 2,0 kg Szilícium dioxid (AerosilR 200) 0,5 kg Magnézium sztearát 0,25 kg Mikrokristályos cellulóz (AvicelR 102) _____5,0 kg 57,75 kg A hatóanyagot 1 mm es ráccsal ellátott ősz cilláló kalibrátoron keresztül kalibráljuk A hatóanyagot dobkeveröben 20 percen ke resztül karboxi metil keményítővel, szilícium dfOxkJdal és mikrokristályos cellulózzal kever jük, majd a magnézium szlearát beadagolása után a keverést még 5 percig folytatjuk. A ke vérekből kerek bikonvex 577,8 mg/tabletta sú lyúés 10,5 mm átmérőjű tablettákat állítunk elő A tabletták keménysége 130 180 N( Heber lein) közötti értek, és szintetikus gyomornedvben (pH 1,2, Pharmacopée Helv VI) szétesési ide jük 15 perc alatt van A fenti tablettákat forgó tableltazó gépben állítottuk elő 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 21
